所谓一个领域的系统学可以定义为一种广泛的策略，用于理解一组复杂的交互组件如何工作以产生某些结果。 很久以前，有先见之明的免疫学家创造了“免疫系统”这个术语，但是在其悠久的发展历史中，对免疫系统的大多数理解仅来自于对组成细胞及其大部分细胞特性的细致检查，而不是观察整个系统的活动。这是可以理解的，因为免疫系统涉及到的东西太多：350种CD抗原、100多种细胞因子和趋化因子、许多许多的细胞亚群、数千种基因等，如此多的数据令人生畏，但技术的进步现在已经可以以相对可行的方式检测这些复杂的玩意儿，于是可以使我们能够发现免疫学中更多新的细胞和关系，能够了解为什么某些疫苗比其他疫苗更有效，以及人类疾病和疾病小鼠模型之间的重要联系。这些数据现在也被用于模拟免疫反应的重要环节。

在文献中主要可以看到两种类型的系统免疫学，其中一种分析免疫系统中重要的信号传导途径，理解这些途径的内在机制，从而可创建先天免疫系统的不同细胞如何发挥作用的有用模型，这部分此处不讨论。这里讨论另一种系统免疫学方法，侧重于细胞和它们之间通信的分子，以及它们如何对疫苗、感染等作出反应，其原因在于免疫系统的主要效应活性都是通过细胞因子和趋化因子彼此连通，并由各种组织的特化细胞介导的。这些细胞是相对自主的，它们唯一能够感知它们需要做什么的方法就是通过它们的细胞表面受体感知到正确的信号。因此，特化细胞是免疫系统中的主要活动单位，例如CD4+T细胞甚至可以检测另一个细胞上的单个MHC分子，它同时兼具检测器、信号传导器和效应器等功能。参与一种免疫反应的细胞会有很多，除了常驻的免疫细胞以外，大多数免疫细胞是通过信号招募而来的，如何将这么复杂的系统成员一一分开，很重要，幸运的是，现在有高通量的多色流式可以同时分析细胞类型、状态、功能、产物、基因等，从而有助于揭示与健康、疾病相关的关键参与成份，了解其中的机制。

从下图可见，研究免疫系统可以通过多种技术来实现，分析的样本可以是从健康供体获得的外周血样品，也可以是在感染、疾病或疫苗接种后的特定时间点获得的。这些技术包括了RNA-seq、多色流式、质谱流式、磷酸化流式、细胞因子流式、四聚体技术、TCR和BCR谱系测序等。

做好系统免疫学，需要两大条件：团队合作、新技术和新型分析方法

团队合作

实施系统免疫学项目的最大障碍可能是需要各种高级技能。研究人员长期以来一直认同孤独的英雄进入洞穴并杀死龙的神话，这也许这在中世纪起作用，但今天的现实是，随着现代工作的复杂性超越了最有才能的人，合作方法越来越成为常态。 大多数医学研究中心都具备这些必要的技能，但必须需要大家愿意一起工作。从下图的研究流程来看，很明显系统免疫学的核心技能是临床、技术、生物信息学和免疫学，如下图：


新技术和新分析方法

由于用于研究小鼠免疫学的许多标准操作不能用于研究人类的伦理学工作，因此非常需要能够从十分有限的临床标本中提取尽可能多的信息。 基因表达阵列技术不新，通量高，但在应用于全血分析时，由于人类白细胞亚群的广泛变异，因此结果非常“嘈杂”，可能导致“错误发现”。不过现在通过技术改进基本上都能解决。 新的技术有微阵列或基于RNA的新一代测序（RNA-seq）获取关键基因'特征'，以阐明人类免疫中的关键事件，例如结核病中活动性疾病的发展，或流感病毒感染的免疫反应差异与其他病毒或细菌感染的反应。诸如此类的方法具有影响临床诊断能力的巨大潜力，以及监测和预测对疾病的治疗和恢复的反应的能力。 新技术还有质谱流式、多色流式（目前最多可达50色），这些技术能够从少量样本中得到非常丰富的信息，重新定义了白细胞亚群。 此外，功能基因组学领域也进展很快，例如，使用CRISP-Cas9系统的方法，例如Perturb-Seq32、CROP-Seq33和CRISP-Seq34，使得能够同时研究数百或数千种遗传变化的影响。通过利用RNA-seq作为“读数”，这些方法克服了以前的限制，并允许同时分析每个细胞的扰动和表型。 还有个问题就是所谓的“过度拟合”，这是一种统计概念，指的是模型在数据中捕获“噪声”而不是真实关系，在这种情况下，从给定数据集和给定统计方法学习的模型可能无法推广到其他数据集。目前已经开发了各种方法来避免这个问题。例如，在回归分析中，正则化方法对回归系数施加数学约束，从而选择出较少的指标组成模型，形成“更简单”的解决方案。

系统免疫学，在疫苗接种反应、感染性疾病、衰老、癌症、自身免疫性疾病、BCR和TCR谱系研究中都不可获取，并且对基因组学形成强有力补充，能够解决很多基因解决不了的问题，例如许多大型研究旨在寻找基因或多态性，这些基因或多态性构成各种免疫疾病的基础，特别是自身免疫，虽然这些研究已经确定了许多有趣的相关位点，但它们对疾病风险的贡献通常非常小，通过对单卵双胞胎和双卵双胞胎进行分析发现，200多种免疫学特性（包括对流感病毒疫苗的反应）在大多数情况下，非遗传性影响占优势，巨细胞病毒感染对这些非遗传的因素产生了显著影响，这说明了免疫系统是（并且必须是）高度适应性系统，这不仅仅指它产生特定T淋巴细胞或B淋巴细胞，还包括它的整体构成。 值得注意的是，由于免疫系统利用数百甚至数千个基因，遗传负荷相当大，这意味着大多数人会有一些非功能性或功能不良的基因，不过大多数情况下会由于免疫系统存在明显的冗余，能够利用冗余功能随时代替缺陷功能，所以由于遗传负荷引起对严重传染病的易感性是非常罕见的。

最后说几句话。当今社会，基因有好处，但火的过头了，基因解读类似于先天决定论，实际上并非如此，在不少情况下，免疫系统的冗余性，能够使基因的缺陷得到弥补。目前，常规医疗实践和诊断并没有充分利用免疫学或了解它在过去几十年中取得的巨大进展，一个典型的例子是在医学中广泛使用的主要免疫学指标仍然是白细胞计数和全血细胞计数，前者是在1915年开发的，后者是在1959年开发的，现在是时候进行“升级”了！

本文内容由流式中文网整理并精简改编自2017年Nature Immunology的综述Systems immunology: just getting started. Nature Immunology, 18(7), 725–732. 感兴趣的朋友，可复制标题，在公众号的“Pubmed文献速查”中查询，并获取全文。