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〖干货〗基于PDX模型的CAR-T治疗研究

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发表于 2016-11-7 20:33:22 | 显示全部楼层 |阅读模式

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这是2016年11月5日第二届中国疾病生物治疗大会上,北大生命科学院的邓宏魁教授的PPT《基于PDX模型的CAR-T治疗研究》,现场听了之后,感觉收获甚大,故分享给大家。希望FLOWER们在各种会议上如果有什么好的PPT,可及时拍摄下来,通过公众号直接回复传给我们。

图片一共45张,建议在Wifi下查看,部分图片我做了一下备注。
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首先,CAR-T细胞的治疗效果还是很强大的,已经过不少病例证实,但CAR-T的缺陷就是CAR-T细胞在体内生存时间有限,无法持续抗肿瘤。而已有研究显示,CAR-T治疗效果与CAR-T体内增殖和存活时间有关。所以,如何解决CAR-T细胞在体内的扩增和生存时间,在疗效中就比较关键了。
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通过给CAR-T转录TERT mRNA,可有效延长CAR-T的存活和抗肿瘤时间,该篇文章已在2015年发表于Cell Discovery。
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以上研究成果其实与PPT主题关系不是太大,不过算是给了我们一些启发。下面就是与PDX模型有关了。
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肿瘤异质性很强,而且组织内细胞组成、结构多样。
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不仅单个肿瘤异质性强,同一病人不同部位,或者不同病人之间,异质性也很强。这就是CAR-T治疗为什么有些病人效果好,有些效果不好的原因。有些做的好的地方可能先将病人肿瘤细胞分出来,打一个动物模型,先验证一下。但实际上普通动物模型反映不了真实的治疗效果,知道为什么吗?下面就是正题了。
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传统肿瘤动物模型的缺点就是:
1、无法反映患者遗传特异性;
2、无法反映体内真实肿瘤组织形态、肿瘤微环境构成。
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所以,PDX肿瘤模型就很重要了。
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PDX肿瘤模型,其实就是将患者的原代肿瘤组织直接接种于免疫缺陷小鼠体内,与传统不同点就是整块组织接种,就既保留了原有的肿瘤异质性,又保留了肿瘤微环境中的免疫细胞、组织细胞等等。
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所以,现在的药厂都在用PDX肿瘤模型筛选抗癌药物。
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而且,也非常适合临床上为肿瘤病人筛选治疗方法和药物。
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但是,上述概念中,PDX肿瘤模型实际还是存在问题,就是仍然缺乏病人肿瘤的免疫微环境,等于说尽管将肿瘤组织完整的移植进去了,肿瘤组织内有少量浸润的免疫细胞,但小鼠体内流的依然是小鼠的血,血里面依然都是小鼠的免疫细胞,所以模型还是不够真实。
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因此,目前人源化PDX模型(将PDX模型和人源化小鼠结合起来)才是最佳的模型。
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这是邓教授与北京一家公司合作的成果,算是广告,但也算是个好广告吧。
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人源化小鼠的制备过程和流式检测小鼠体内免疫细胞
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人源化小鼠建立好之后,就可以将PDX模型建立在该小鼠上面,便成了最真实的肿瘤模型。
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但是,建立人源化小鼠模型存在以下问题,一个是用于移植的细胞来源和数量有限,另一个是不同来源的细胞基因背景不同。
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所以,下面就转到诱导胚胎干细胞(iPS)了。
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用人类胚胎干细胞或iPS细胞建立的人源化超级小鼠,就完美的呈现了人体大部分环境,对药物治疗效果的反映更真实。(此时,我不禁一身冷汗,小鼠不会变异成怪物了吧^_^)。
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下面就是回顾iPS技术的发展历程,从基因转染到化学小分子诱导。大家可粗略看看。
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最后一张,邓教授提出了他们现在的治疗肿瘤新策略,就是先将患者T细胞提取出来,然后将T细胞通过iPS技术诱导为干细胞样T细胞(T-iPS),然后对T-iPS进行基因修饰、构建CAR,这种T-iPS由于处于干细胞阶段,可长期存活,需要用的时候,构建一个CAR转染进行,再诱导成熟,就出现一大批符合需求的CAR-T,输入病人体内就可以治疗。一旦患者发生CAR-T治疗无效,就利用培养在那里的T-iPS再构建另一种CAR,快速诱导分化成熟。避免了反复采血、反复提取T细胞等麻烦。
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--EOF--



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