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免疫细胞世界的”老娘舅“——Lag-3和Tim-3

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发表于 2018-7-3 09:14:25 | 显示全部楼层 |阅读模式

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下面这张表概括了Lag-3、Tim-3所表达的细胞、配体,TIGIT在包括在内,这些分子均与自身免疫、癌症、病毒感染等密切相关:
屏幕快照 2018-07-03 上午8.40.27.png
CTLA-4、PD-1、Lag-3、Tim-3、TIGIT,号称免疫细胞界的五大老娘舅,特别会调节纠纷。


共抑制受体,如CTLA-4和PD-1,在调节T细胞反应中具有重要作用,并已被证明是慢性疾病的有效靶点,在这些慢性疾病中T细胞上的共抑制受体高表达,抑制了效应T细胞反应。 不幸的是,许多患者仍未能对针对CTLA-4和PD-1的疗法做出反应。 在临床试验中正在探索的下一波共抑制受体靶标包括Lag-3、Tim-3和TIGIT。 尽管这些受体与PD-1和CTLA-4属于同一类受体,但它们具有独特的功能,特别是在它们在不同部位起到调节免疫的作用。 增加对这些受体的特殊功能的理解将为将这些受体临床靶向治疗的合理应用提供信息。

TIGIT,我们在6月22日的微信文章里面介绍了,在此不详述。

今天介绍另外两位——Lag-3和Tim-3。

Lag-3
全称:Lymphocyte activation gene-3,淋巴细胞活化基因-3
发现、配体和功能:Lag-3是25年前发现的一种分子,它在活化的CD4 +和CD8 + T细胞和一部分自然杀伤(NK)细胞中上调。
Lag-3在结构上类似于CD4共受体,并且实际上以比CD4更高的亲和力结合MHC II类。但是Lag-3影响CD8 + T细胞和NK细胞功能的原因就不明了,因为这两种细胞都不与MHC II类分子相互作用,所以人们猜测Lag-3存在另一种配体——LSECtin,它是DC-SIGN分子家族的成员,在肝脏和许多肿瘤中表达,调节表达Lag-3的CD8 + T细胞和NK细胞。
除效应CD4 + T细胞外,Lag-3也在具有调节功能的CD4 + T细胞上表达。 Lag-3在活化的天然Treg(nTreg)和诱导的CD4 + FoxP3 + Treg(iTreg)细胞上表达,其中表达水平高于在活化的效应CD4 + T细胞上观察到的表达水平。 阻断Treg细胞上的Lag-3消除了Treg细胞抑制功能,而非Treg CD4 + T细胞中Lag-3的异位表达赋予了抑制活性。 此外,Treg细胞介导的T细胞稳态控制需要Lag-3。 这些数据共同支持Lag-3在Treg细胞功能中的功能。 Lag-3还表达在CD4 + FoxP3+ IL-10分泌 1型调节T细胞(Tr1)。 实际上,通过表达Lag-3和CD49b,可以在人和小鼠中鉴定Tr1细胞。


Tim-3
全称:T cell immunoglobulin-3,T细胞免疫球蛋白-3,就是CD366
发现、配体和功能:Tim-3是13年前被发现的,主要表达在产生IFN-g的CD4 + T辅助细胞1(Th1)和CD8 + T细胞毒性1(Tc1)T细胞上。 除了在T细胞上表达外,现已在Treg细胞和先天免疫细胞(DC、NK细胞、单核细胞)上发现Tim-3。 Tim基因家族在小鼠和人类中有多个,这些基因与哮喘、过敏和特应性等免疫介导的疾病反复相关,在小鼠中有8个Tim基因,然而,其中只有三个,Havcr1(Tim-1)、Havcr2(Tim-3)和Timd4(Tim-4),在人类中是保守的。
对Tim-3功能的初步检查表明Tim-3是1型免疫的负调节因子。 抗Tim-3抗体显示加剧了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE,一种T细胞介导的中枢神经系统自身免疫性疾病,可作为多发性硬化症的动物模型)。 随后用Tim-3缺陷小鼠和用Tim-3-Ig融合蛋白处理的野生型小鼠进行的研究表明,Tim-3信号传导是诱导抗原特异性耐受所必需的,而Tim-3阻断促进了自发性自身免疫的发生发展。 后来发现C-type lectin galectin-9是Tim-3配体,这一发现巩固了Tim-3的抑制功能,因为Galectin-9触发Tim-3可诱导Tim-3 + Th1细胞中的细胞死亡并改善EAE。

除了半乳糖凝集素-9之外,随后还发现了几种其他配体,例如磷脂酰丝氨酸(PtdSer),但它不是Tim-3的独特配体,Tim-1、Tim-3和Tim-4都能与PtdSer结合。 相对于Tim-1和Tim-4与PtdSer的结合,Tim-3与PtdSer的结合相当弱(至少低5倍)。 Tim-3与PtdSer的结合涉及凋亡细胞的摄取和树突细胞的交叉呈递,树突细胞常表达高水平的Tim-3,然而,这不是一种在T细胞中起作用的机制。

另一种影响先天免疫反应的Tim-3配体是高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。 HMGB1结合将要死亡的细胞释放的DNA,并通过与晚期糖基化终产物(RAGE)和Toll样受体(TLR)结合促进先天免疫细胞的递送,从而触发先天免疫细胞活化和产生促炎细胞因子。 Tim-3与HMGB1的结合可以干扰该过程,从而抑制先天免疫应答的激活。

最近,Ceacam-1被鉴定为Tim-3的新型细胞表面配体。 Ceacam-1与Tim-3共免疫沉淀,并且在耐受诱导时与CD4 + T细胞上的Tim-3共表达,在表现出功能障碍/耗尽表型的CD8 + TIL上共表达。 重要的是,在没有Ceacam-1的情况下,Tim-3的负调节功能有缺陷,这表明需要Ceacam-1:Tim-3相互作用才能获得适当的Tim-3功能。 值得注意的是,Ceacam-1以顺式和反式结合Tim-3,其中顺式相互作用促进成熟Tim-3糖蛋白在细胞表面上的稳定性,并且顺式和反式相互作用驱动Tim-3的抑制功能。 是否通过Ceacam-1、半乳糖凝集素-9或两种配体触发Tim-3对Tim-3功能的不同影响仍有待确定。



一图看透4大共抑制分子阻断效应
屏幕快照 2018-07-03 上午9.03.28.png
示意图显示PD-1、Lag-3,Tim-3和TIGIT阻断对免疫应答的影响。 尽管所有检查点受体阻断对CD8 + T细胞和NK细胞效应功能都有一定影响,但PD-1阻断的作用比单独使用Lag-3、Tim-3或TIGIT阻断的作用要大。 Lag-3、Tim-3和TIGIT阻断将优先影响肿瘤组织Treg细胞和产生IL-10的Tr1细胞。 Tim-3和TIGIT阻断还会影响DC表型。 TIGIT封锁的独特效果正在改变平衡,有利于1/17免疫力与2型免疫力,而Tim-3封锁的独特效果是抑制MDSC。 因此,可以组合不同的检查点受体阻断以实现对免疫应答的不同影响。


参考文献:
Anderson AC, Joller N, Kuchroo VK. Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation. Immunity. 2016 May 17;44(5):989-1004. doi: 10.1016/j.immuni.2016.05.001.

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