Th17，居然才是心肌炎的主要凶手

niwanmao

心肌炎是一种危及生命的疾病，至今仍鲜为人知。 尽管目前提出了各种各样的病因， 然而，个中机制仍难以明确。 宿主脆弱性的多因素性质凸显了对个性化药物治疗方法的需求。 在Science杂志2019年11月15日的第881页上，Gil-Cruz等人证明了遗传因素、共生肠道微生物自身抗原的产生以及全身性炎症等因素的融合，如何诱导动物和患者自身免疫性心肌炎和心脏功能障碍的自身反应性CD4 + T细胞的产生。
在没有冠状动脉疾病（称为非缺血性心肌病）的情况下出现心脏功能障碍的患者通常可分为两类。第一个很简单，由那些具有已知或可疑的心脏收缩蛋白突变的人组成。第二种被称为特发性心肌病，因此虽然原因被认为是包括先前患有心肌炎的患者，但原因尚不清楚。心肌炎最常见的原因是心脏感染，特别是北半球的病毒感染和南半球的原生动物感染。在对活检证实的心肌炎患者进行追踪时，约47％的患者存在持续的心脏收缩功能障碍，这是发病率和死亡率的标志。除感染外，多种其他危险因素也可引起心肌炎，包括罕见的炎性心肌病和化学治疗药，它们可直接引起心脏毒性或免疫调节作用。尚不清楚心肌炎症是由真正的自身免疫过程还是响应心脏压力的非特异性组织损伤所驱动。

动物研究模拟了自体免疫性心肌炎。但是，这些数据与人类疾病的临床特征部分不同。在动物中，自身免疫性心肌炎是由心脏抗原（心肌肌球蛋白）与免疫佐剂共同免疫引起的，通过注入载有心脏抗原的树突状细胞，并且可以在实验性心肌梗塞（心脏病发作）后观察到。这些方法可引起心肌炎症的急性发作，可通过靶向炎症途径和免疫细胞来调节其发作，并且与特征明确的人类自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎）相似。

不幸的是，采用免疫抑制疗法治疗心肌炎的早期临床试验反应较差。对于临床心肌炎，临床医生很少观察到慢性自身免疫性疾病特有的类固醇反应、复发和缓解交替发生的情况。相反，大多数临床心肌炎病例均表现出有限的、非持续性的炎症。最近的数据表明，免疫抑制的作用可能比以前认识的更为明显，但是，研究的患者人数很少。这些数据还表明，病毒清除后炎症消失后，例如，一部分患者可能会发展为自发性炎症，并容易接受类固醇治疗而引起免疫抑制的心肌炎。 Gil-Cruz等人使用具有改造的T细胞受体（TCR）的转基因小鼠，该受体能够识别抗原呈递细胞表面上主要的组织相容性复合物II类（MHC II）分子呈递的心肌肌球蛋白重链6（MYH6）肽，这种多肽可引起自发性心肌炎。他们发现，肠道共生菌B. theta（拟杆菌）是启动自身免疫性心肌病的必需物质。 B. theta产生b-半乳糖苷酶（b-gal），一种与MYH6具有序列同源性的微生物蛋白。 b-gal的产生导致MYH6特异性CD4 + T细胞增殖，并分化为分泌白介素17（IL-17）的细胞，称为TH17细胞。 IL-17是一种涉及炎症和自身免疫反应的细胞因子。 MYH6特异的TH 17细胞在结肠粘膜内的肠道附近局部扩增，随后渗透到心肌中，从而在定植了产生b-gal的B. theta菌株的小鼠中引起严重的心脏组织损伤和死亡。

肠道菌群可以影响基于免疫的疾病和基于非免疫的疾病，因此，在解释对治疗反应的波动时，必须考虑这一变量。例如，免疫检查点阻断（ICB）通过靶向免疫抑制，彻底改变了癌症免疫疗法，从而促进了强大的抗肿瘤CD8 + T细胞反应，某些粪便细菌的存在与对ICB的反应有关，而对ICB有反应的小鼠的粪便微生物群样品被移植到无反应者中，从而诱导了抗肿瘤免疫反应。 Gil-Cruz等人发现经活检证实为心肌炎的患者粪便中B. theta的含量较高，并且B. theta特异性抗体滴度与病程和严重程度相关。心肌炎患者含有B.theta的粪便微生物菌群移植可引发小鼠心脏MYH6特异性CD4 + T细胞的积累。这些数据将心肌炎与越来越多的证据联系起来，即人类微生物群是心肌炎的关键调节媒介。

编码抗原呈递分子的基因的变异（例如人类白细胞抗原HLA-DQB1的变异），以及炎症触发因素（病毒、细菌或药物），均发现与心肌炎患者的变异性有关。 Gil-Cruz等人观察到b-gal和MYH6都可以结合HLA-DQB1分子，但仅在识别MYH6和b-gal的HLA-DQB1 * 03变异患者中发现了活化的CD4 + T细胞。这些数据说明，如果存在正确的肽段和HLA异构体，部分心肌炎患者应该是存在组织免疫耐受的。那么，是什么触发了患者的心肌炎呢？似乎仅靠肠道B. theta的扩增（或b-gal生产）是不够的，可能需要炎症才能启动反应。在动物中，病毒性心肌炎导致大量炎性单核细胞和抗原特异性CD8 + T细胞浸润而没有严重的心脏损伤，这表明这些无害的病毒可能是心肌炎的潜在诱因。

人类微生物群还产生数千种具有未知功能的小蛋白，这些蛋白可能进一步调节炎症反应。 通过将肠道菌群组成和单个HLA变异的分析纳入临床试验，可能会进一步完善对由免疫系统调节的许多急性和慢性病患者特定风险的认识。



图：肠道细菌拟杆菌（B. theta）的定殖和b-半乳糖苷酶（b-gal）的产生导致抗原递呈细胞HLA–DQB1 递呈b-gal，从而诱导局部CD4 + T细胞活化并分化为TH17细胞。 b-gal特异性TH17细胞进入心肌，在未知的炎症触发条件下，b-gal特异性TH17细胞识别肌球蛋白重链6（MYH6），并触发了自身免疫性心肌炎。


文献源：Cristina Gil-Cruz. Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy. Science  15 Nov 2019: Vol. 366, Issue 6467, pp. 881-886