在临床前模型中，常规1型树突状细胞 (DC1) 已被证明可介导对免疫检查点阻断的反应，并且与癌症患者的生存率提高有关。
然而，发现一个比较矛盾的现象，就是在一些对免疫检查点阻断不敏感的肿瘤中也发现有DC1，就是引发了我们的思考：为什么 DC1 在这些肿瘤中不能发挥预期功能？

在肺腺癌的小鼠模型中，Maier、Leader 及其同事使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 识别和转录定义一种以前未被表征的 DC，他们称之为 “富含免疫调节分子的成熟 DC”(mregDC)，因为他们表达免疫调节基因如 Cd274、Pdcd1lg2 和 Cd200 以及成熟基因如 Cd40、Ccr7 和 Il12b。进一步的实验表明，DC1s 和 DC2s 都能够分化为 mregDCs，并且 DC1s诱导为mregDC的程序启动与肿瘤抗原的摄取有关。此外，mregDCs 中受体酪氨酸激酶 AXL 的诱导导致 PD-L1 上调，而 IL12 上调需要 IFNγ。 IL4 信号传导负调控 DC1 中 IL12 的产生，阻断 IL4 可恢复 IFNγ 介导的 IL12 产生，但对 PD-L1 表达没有影响。值得注意的是，在体内 mregDC 发育过程中阻断 IL4 会增加 mregDC 的免疫原性，进而促进 T 细胞效应功能。


为了证明这些发现与患者存在潜在相关性，对匹配的人类非小细胞肺癌样本和邻近健康组织进行了scRNA-seq，发现了一个在转录上可对应小鼠 mregDC 的细胞群。尽管与小鼠 mregDC 大体相似，但这些人类 mregDC 也高度表达了一些 Th2 反应基因，例如 IL4R、IL4I1、CCL17、CCL22 和 BCL2L1。与小鼠 mregDCs 一样，人类 mregDCs 似乎来自 DC1s 和 DC2s。

总的来说，这些结果确定了以前未知的肿瘤浸润 DC细胞，并说明了 IL4 阻断可以恢复其免疫原性。

信源：Maier B, Leader AM, Chen ST, et al. A conserved dendritic-cell regulatory program limits antitumour immunity [published correction appears in Nature. 2020 Jun;582(7813):E17]. Nature. 2020;580(7802):257-262. doi:10.1038/s41586-020-2134-y

在没有炎症和病原体刺激的时候，DC接到的免疫耐受过程中，未成熟的树突状细胞采集和清除外周环境的细胞碎片、死亡细胞来源的自身抗原将其捕获，此时DC本身能够产生IL-10并表现为耐受表型，这种DC呈递的自身抗原肽会有部分幼稚的T细胞能够识别，激活的T细胞分化为何种类型取决于捕获的抗原和DC表达的共刺激分子和白介素的类型，这种情况会促进幼稚的T细胞分化为Treg并抑制其他类型的T细胞识别来达到免疫耐受的作用。
这里我个人大胆猜测是肺腺癌细胞来源的抗原物质被DC识别为自身抗原，从而启动了免疫耐受，抑制了T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

Climber 发表于 2022-10-8 10:07
在没有炎症和病原体刺激的时候，DC接到的免疫耐受过程中，未成熟的树突状细胞采集和清除外周环境的细胞碎片 ...

抗原结构交叉可能是原因之一，肿瘤局部微环境的抑制因子，肿瘤细胞本身的能力等，都会是可能的原因。