最近的一周，放开之后，相当不平静，陆陆续续身边的人都阳了，于是网络段子也开始漫天飞，例如将“羊”分成喜羊羊（无症状）、懒羊羊（浑身酸痛）、暖羊羊（持续低热）、沸羊羊（高热不退）等，或者根据感染后的症状不同将病毒分成刀片株、炫饭株、学习株、放屁株、暴瘦株、失吴株、眩晕株、酸痛株等等。
同一种病毒感染（虽然突变点可能不同地域略有不同）后，不同的人为何出现的症状如此千差万别呢？
这得从新冠病毒引起的免疫反应说起，既往我们大家都学过一些免疫学知识，但具体到不同的病原体，虽说大同小异，但“小异”才是最关键的。这不，苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院的Li Qing等人在2022年5月份于Cell Death Differ（影响因子12.067分）上发表了一篇综述《Immune response in COVID-19: what is next?》，给了我们较为详细地揭示了新冠病毒感染后的免疫反应细节。我们整理几个要点一起学习一下，你就能知道为什么千人千面了。

为什么蝙蝠不会发病，而人会？
蝙蝠是病毒（尤其是冠状病毒）的超级宿主，然而，蝙蝠具有独特的免疫系统，病毒感染后，免疫系统中干扰素（IFN）、干扰素刺激基因和一些热休克蛋白的组成性表达增强，但是干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）减少，并抑制了NLRP3炎症体（NLR family pyrin domain containing 3），如此，在防御和免疫耐受之间保持良好的平衡，使得其在病毒感染后不会出现病理变化。

相反，冠状病毒感染后，人类无法达到这样平衡的境界，因此，大多数感染SARS-CoV-2的人都会出现轻度到中度的呼吸道表现，包括发烧、咳嗽、呼吸急促、肌肉酸痛、头痛、味觉和嗅觉丧失、喉咙痛、鼻塞或流鼻涕；而老年人和有心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病或癌症等基础疾病的人，则容易出现重症，必要时需要及时住院接受治疗。

SARS-CoV-2病毒之所以能在人类中持续肆虐，主要原因是病毒的遗传变异，还有另一个重要因素是粘膜SARS-CoV-2特异性IgM和IgA衰减得非常快，此外，也有可能病毒中和只能由受体结合域（RBD）特异性抗体来实现，而RBD常被蛋白质折叠所隐藏，直到与ACE2结合时才暴露。
固有免疫
在最好的情况下，固有免疫可以在不激活适应性免疫系统的情况下消除SARS-CoV-2，从而形成一个所谓的 "永不感染 "的群体，也就是大家平时所说的“喜羊羊”。最近开展的一项人类SARS-CoV-2挑战研究（NCT04865237）有力地支持了这一观点，在该研究中，36名年轻的健康志愿者被鼻内注射了10TCID50的SARS-CoV-2/human/GBR/484861/2020（一种含有D614G的前α野生型病毒；基因库登录号OM294022）。令人惊讶的是，16名志愿者（~44.4%）没有出现感染症状，且CRP、SARS-CoV-2中和抗体和棘突特异性IgG均阴性，排除了适应性免疫在这种保护中的贡献。

然而，固有免疫在SARS-CoV-2感染期间如果过度激活，反而会对身体有害，从而引起症状重。

罪魁祸首有：

• 促炎巨噬细胞。促炎巨噬细胞是表达高水平ACE2的主要免疫细胞类型。SARS-CoV-2感染后，这些巨噬细胞释放炎性细胞因子和趋化因子，包括CCL7、CCL8和CCL13，以招募和激活T细胞。反过来，T细胞产生IFN-γ和其他细胞因子，进一步激活巨噬细胞。这种正反馈推动了病理性炎症的升高和持续。流行病学数据显示，老年人和有潜在健康状况的人症状更严重、死亡率的急剧上升，正是因为促炎巨噬细胞的增多。
• 单核细胞和中性粒细胞。在严重的COVID-19中，单核细胞高水平表达alarmins和CD163，而MHC分子减少；中性粒细胞出现类似髓源性抑制细胞表型，抑制免疫细胞对病毒的杀伤；中性粒细胞胞外陷阱（NET）大量形成，容易导致炎症持续放大，且易致免疫血栓。在"急性呼吸窘迫综合征"（ARDS）患者中，表达CD163的单核细胞衍生的巨噬细胞，获得了促纤维化转录表型，这让人想起以前在特发性肺纤维化中发现的细胞重编程。令人震惊的是，单核细胞体外暴露于SARS-CoV-2，能够充分诱导出这种促纤维化表型。
• NK细胞。在COVID19重症患者中，NK细胞显示出IFN刺激基因（ISG）的长时间表达，而在轻度和中度疾病中观察到肿瘤坏死因子（TNF）诱导的基因。此外，严重的COVID-19中的NK细胞显示出对SARS-CoV-2感染细胞的杀伤功能受损，抗纤维化的活性受。
• CD16+T细胞。SARS-CoV-2似乎触发了T细胞亚群的固有免疫功能，即高度活化的CD16+T细胞，这主要发生在重症COVID-19的CD4、CD8和γδT细胞亚群中。研究表明，在严重的COVID-19中，C3a的生成增加诱发了这种特殊的T细胞表型。在功能上，CD16促进了免疫复合物介导的、与T细胞受体（TCR）无关的脱颗粒和细胞毒功能，到目前为止，这似乎是SARS-CoV-2特有的。这些功能进一步与中性粒细胞和单核细胞趋化因子的释放和微血管内皮细胞损伤有关，后者被认为是严重COVID-19中许多不同器官的异质性症状的原因。 CD16+T细胞克隆的细胞毒性表型在急性疾病之后仍持续存在，可能也参与了与长期COVID有关的病理生理机制。然而，这需要进一步研究。
• Pentraxin 3 (PTX3)。PTX3与SARS-CoV-2核蛋白结合，但它的识别是否会放大炎症仍有待证明，但PTX3已成为疾病严重程度的一个重要生物标志物，也是长COVID疾病特征的一个重要指标。
• I型IFN产生失控。固有免疫构成了宿主防御病毒感染的第一道防线，而I型IFN反应是宿主细胞抗病毒活性的核心，由两个主要的连续步骤组成，包括IFN的产生和ISG的表达。I型IFN产生的调控，是有效的固有免疫反应的第一步和关键一步，因此也成了SARS-CoV-2抑制的目标。在COVID-19患者，特别是那些严重患者，会出现异常过度的IFN反应，最终表现为不受控制的细胞因子风暴和炎症。因此，COVID-19治疗需要一个针对IFN反应平衡的免疫干扰方法。
  

适应性免疫
在SARS-CoV-2感染后7-8天左右开始产生IgM抗体，由于亲和力成熟度不足，IgM抗体与IgG相比亲和力相对较低，但由于其五聚体的性质，IgM抗体对抗原有很高的亲和力，在调理中发挥关键作用。IgG抗体通常在免疫反应期间较晚出现，因为它们的亲和力成熟需要时间，以获得高热度和更强大的能力来中和病原体，激活补体途径，并通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）杀死受感染细胞。IgG抗体在血清中的半衰期相对较长，与B细胞记忆有关。SARS-CoV-2的IgG抗体在感染后14天左右才会产生。IgA抗体紧随IgM之后产生，血清水平高于IgM，是粘膜表面和分泌物的主要抗体类别。据报道，SARS-CoV-2特异性IgA可以在IgM出现之前被检测到，并在早期中和反应中占主导地位。IgA在分泌时形成二聚体，以增加亲和力。分泌到呼吸道的IgA抗体在SARS-CoV-2感染的粘膜免疫中起着关键作用，能阻止宿主细胞的初始感染。值得注意的是，针对SARS-CoV-2的中和抗体的可检测水平在轻度和无症状的感染后三个月内开始下降。这可能预示着免疫力暂时消失，再感染的风险增加。

COVID19重症患者在感染后的早期几周内，其重链可变区基因的突变频率很低，尤其是那些针对棘突蛋白的抗体，表明免疫球蛋白的成熟度不高。此外，与COVID-19轻症患者相比，重症患者抗SARS-CoV-2中和抗体出现时间延迟。这些都说明了COVID19重症患者淋巴结中的CD4+T细胞耗竭，导致生发中心形成缺陷，从而使得抗体延迟产生，SARS-CoV-2在患者体内长时间持续存在。

SARS-CoV-2特异性T细胞在感染的免疫中至关重要，据报道，疾病易感性与HLA等位基因相关。众所周知，炎症性单核细胞和巨噬细胞以及DC表达ACE2，允许SARS-CoV-2进入这些专业的抗原呈递细胞以激活T细胞，特别是CD8+T细胞。尽管ACE2在巨噬细胞和DC上的表达只是中等水平，但CD209（DC-SIGN）的共同表达可以极大地促进SARS-CoV-2进入DC[116]。应该指出的是，在大多数情况下，SARS-CoV-2感染并不引起巨噬细胞和DC的剧烈炎症反应。IL-6几乎检测不到，其他细胞因子如IL-1也很低。这可能限制了它们迁移到局部淋巴组织并成熟为具有表达共刺激分子的细胞，这些分子能非常有效地将抗原呈递给再循环的T细胞，表明对SARS-CoV-2的强大T细胞反应可能难以诱发，从而限制了免疫力的发展。值得注意的是，B细胞也可以作为SARS-CoV-2的抗原呈递细胞，特别是那些具有对SARS-CoV-2抗原特异性的表面免疫球蛋白。

COVID-19重症患者表现为外周淋巴细胞减少，称为淋巴细胞减少症或淋巴细胞减少症，被认为是促进疾病进展的原因。由于淋巴细胞几乎不表达ACE2，不太可能成为SARS-CoV-2病毒的直接目标。有人提出两个主要的间接机制来解释淋巴细胞的减少：

• 自主介导的细胞死亡，主要为细胞凋亡，偏向CD4+T细胞。从COVID19重症患者中分离出的T细胞表现出凋亡的倾向性增加。这与血清中可溶性Fas配体的增加以及T细胞上Fas/CD95的表达增加密切相关，特别是CD4+T细胞，从而导致CD8+T细胞的产生没有得到特异性的辅助，最终产生的CD8+T是耗竭型的、短寿命的。
• 合胞体非自主介导的细胞死亡，偏向CD8+T细胞。SARS-CoV-2可以有效地诱导合胞体。多核合胞体被发现能够内化浸润的活淋巴细胞，导致淋巴细胞死亡。通过阻断合胞体的形成或细胞内介导的死亡，为COVID-19治疗提供一个新的靶标。
  

因此，防止淋巴细胞减少、T细胞死亡，阻断CD16+T细胞的不适当功能，可能对限制致病性和可能的长期后遗症有意义。在AIDS实验中，感染的早期阶段使用caspase抑制剂为AIDS猴子提供保护。因此，类似的策略可能对SARS-CoV-2感染同样有意义。
其它
尽管儿童的COVID-19很少是严重的，但有一部分患者在儿童中出现了多系统炎症综合征，呈现明显的II型干扰素和NF-kB反应，与HLA A02、B35和C*04等位基因存在关联，表明存在遗传易感性，有待在更大的队列中验证。

虽然精神压力，无论是急性还是慢性，都会对免疫系统产生巨大的影响，固有免疫和适应性免疫成分都可能受到影响。遭受压力的人类和动物表现出淋巴细胞的明显减少，IL-6的产生增加，IFN-γ的减少，调节性T细胞的增加，以及肠道微生物群的改变。在COVID-19大流行期间，与焦虑、抑郁、恐惧和社会支持不足有关的压力，不应该被忽视。非常有必要了解压力对COVID-19结局的影响，压力管理应包括在对病人的护理中，特别是那些患有精神和心理疾病的病人。
针对SARS-CoV-2的治疗性抗体
在SARS-CoV-2大流行之前，hmAbs已经被广泛用于治疗癌症、炎症和自身免疫性疾病。除了1998年被批准用于临床的针对呼吸道合胞病毒的抗体外，hmAbs还没有被用于治疗传染病，因为需要静脉注射，而且与传染病的标准治疗相比太昂贵。

2002-2003年SARS-CoV-1爆发期间，Antonio Lanzavecchia做了一项开创性的工作，形势开始发生变化[147]。他的实验室第一次能够从一个康复期的病人身上克隆出产生中和病毒抗体的B细胞。从那时起，陆陆续续有其它技术也从恢复期或接种过疫苗的捐赠者B细胞中分离出hmAbs。这些抗体被开发出来，并在临床上进行了HIV测试，改进后的技术可以分离出比最初分离的针对这种病原体的抗体强1000倍以上的抗体。在这种环境下，Wellcome Trust在2019年发表了一份报告，指出开发用于传染病的hmAbs的时机已经成熟。

SARS-CoV-2大流行一开始，多个学术和工业实验室就从康复者身上分离出了B细胞，并在权威期刊上发表了大量文章，展示了能够在体外中和病毒的hmAbs的鉴定，以及在体内保护和治疗小鼠、仓鼠和非人灵长类动物免受病毒感染。中和抗体通常被分为四类，与棘突蛋白的不同区域结合。除了临床前的证据，一些临床研究表明，如果在感染后早期使用，hmAbs在预防疾病向重症发展方面有非常高的疗效。鉴于其疗效，并且是大流行期间开发的第一批治疗性分子，许多hmAbs在美国和欧洲得到了紧急使用，包括REGN COV2（Casirivimab和Imdevimab）、Bamlanivimab（LY-CoV555）、Sotrovimab（VIR 7831或S309）、Evusheld（tixagevimab和cilgavimab）和Bebtelovimab（LY-CoV1404）。

在一年多的时间里，hmAbs仍然是我们对付SARS-CoV-2的唯一真正的治疗工具。不幸的是，在住院病人的晚期严重疾病中，hmAbs在治疗中并不奏效，而且随着SARS-CoV-2变种的出现，棘突蛋白出现了不同的突变，许多hmAbs都失败了。事实上，随着SARS-CoV-2 Omicron变种的出现，85%获准用于临床的hmAbs失去了对这种病毒的效力。但毕竟还是有三种有效的抗体药物可用。

总之，COVID-19大流行表明，hmAbs对传染病有预防和治疗潜力，而且可以比任何其他药物更快开发。此外，现在有可能开发出极其有效的hmAbs，可以肌肉注射而不是静脉注射，便于在医院外给药。因此，hmAbs可以被认为是传染病领域医疗干预的最前沿，成为解决新出现的病原体和大流行病的基本治疗方式。
关于SARS-CoV-2疫苗的接种
从SARS-CoV-2大流行开始到现在不到一年的时间里，开发出了针对该病毒的高效疫苗。自SARS-CoV-2出现以来，科学家们尝试了不同的方法来开发疫苗，其中最重要的包括编码S蛋白的改良mRNA（Moderna和BioNTech）、含有S蛋白序列的复制缺陷病毒载体（Ad5-nCov-CanSino, ChAdOx1 based AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera）、灭活的致病性SARS-CoV-2（SinoVac，SinoPharm），以及重组的病毒亚单位蛋白（整个S蛋白或RBD）。

在已交付的100亿剂疫苗中，迄今为止，BioNTech和Moderna的mRNA疫苗以及AstraZeneca的病毒载体疫苗和Sinovac和Sinopharm的灭活疫苗占据了95%以上的市场。

成功的疫苗依赖于各种因素，如有效表位或病毒成分的识别、传递载体、适当的佐剂、给药途径以及受者的身体和医疗条件。即使我们有了有效的疫苗，在一定时间内的疫苗接种率、社会可接受性/抵抗力以及不充分的社会距离都可能使病毒在人群中存在足够长的时间而发生变异。就目前的情况而言，现有的疫苗配方似乎没有一种能够完全防止病毒感染，至少在涉及Omicron变种等高感染性变种时是如此。在这种往往只有部分免疫保护条件的情况下，需要考虑的是，病毒受到了可能迫使病毒变异的不利情况。
奥密克戎之后会有什么？
在SARS-CoV-2的所有变种中，Omicron带来了最多的担忧、困惑和期望。自2021年11月24日首次从南非报告以来，Omicron变种的快速传播速度引起了流行病学家、政治家和疾病控制专家的严重关切。Omicron的传染性大约是野生型SARS-CoV-2的10倍，或Delta的2.8倍。新出现的新Omicron BA.2的传染性更强。

尽管如此，高度的传播能力和看似较低的致病性点燃了群体免疫和结束大流行的希望。问题是Omicron现在的致病性是否确实较低？病毒是否可以通过进一步的变异获得更高的致病性？能不能不能保证下一个变种会更温和？

关于现有疫苗对Omicron的有效性有很多争论。几乎所有疫苗诱导的免疫力都可以被Omicron变种破坏。灭活疫苗由于其诱导抗体的能力较低，被认为在提供感染保护方面不那么有效。在内地，近90%的人接受了灭活疫苗，而在香港地区，大多数人接受了RNA疫苗的免疫。与使用单一疫苗类型的两次免疫相比，先用灭活疫苗，后用RNA疫苗免疫的受种者显示出最高的RBD特异性抗体和Omicron特异性T细胞。 （Zuo F, Abolhassani H, Du L, Piralla A, Bertoglio F, de Campos-Mata L, et al. Heterologous immunization with inactivated vaccine followed by mRNA-booster elicits strong immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant. Nature Communications. 2022;13:2670.）。

最后，Li Qing等人在文末提到下面这句话，也正反映了我们大家的困惑：

COVID-19的大流行将如何结束？Omicron会是最后一个变种吗？如果不是，下一个变种会有什么属性？最大的问题是COVID-19是否会成为流行病。我们只是希望，随着疫苗接种和人群感染所建立的免疫力，流行起来的时候不会那么致命。

编译自：Li Q, Wang Y, Sun Q, et al. Immune response in COVID-19: what is next?. Cell Death Differ. 2022;29(6):1107-1122. doi:10.1038/s41418-022-01015-x