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阐明SARS-CoV-2的免疫病理学

发布者: niwanmao | 发布时间: 2021-1-11 09:09| 查看数: 125| 评论数: 5|帖子模式

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1、简介
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的全球传播导致各种临床症状,统称为新冠肺炎。SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫传播,尽管粪便-口腔传播的可能性也有所增加。

大多数新冠肺炎患者(约80%)要么没有症状,要么只导致轻微的疾病,以发热、咳嗽、呼吸困难和肌肉痛为特征,但在约20%的患者中,感染导致中到重度急性呼吸窘迫综合征,需要住院治疗(Huang&Wang,2020年)。

重症新冠肺炎患者中出现的ARDS可导致呼吸衰竭,这是70%的新冠肺炎致命的原因(Zhang等人,2020年),或导致患者死于继发性细菌和真菌感染的原因(Chen、Zhou等人,2020年)。

严重新冠肺炎的病理生理特征以急性肺炎过程为主,伴有广泛的放射学混浊、肺泡损伤、微血管血栓形成和炎性浸润(Carsana等人,2020年),这与SARS-CoV感染非常相似Wong等人,2004年)。

综上所述,新冠肺炎的临床表现强烈表明,患者的疾病严重程度是病毒感染和宿主免疫系统高反应性的综合结果。特别是,病毒感染和/或继发感染时细胞因子的大量释放可导致细胞因子风暴和脓毒血症样症状,从而引发多器官衰竭(特别是心脏、肝脏和肾脏系统的衰竭),并导致28%的新冠肺炎死亡病例(Zhang等人,2020年)。

病毒介导的肺细胞破坏引发了一波局部炎症,包括促炎症细胞因子和趋化因子的分泌增加,如IP-10、IL-6、MCP1、干扰素γ(Huang&Wang,2020年;Zhang等,2020年)。细胞因子的局部释放推动巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞向感染部位募集,促进由干扰素γ(由T细胞产生)介导的促炎反馈循环(Tay等人,2020年)。目前认为,免疫反应下一步的性质决定了疾病的结局。

**在病理严重的患者中,促炎反馈环发展成细胞因子风暴,逐渐损害肺部的气道,导致肺水肿和肺炎,并循环到其他器官,造成多器官损害。而在感染得到良好控制的患者中,病毒感染细胞被SARS CoV2特异性CD8+T细胞迅速清除,病毒被中和抗体(通过病毒特异性CD4+T细胞产生)灭活,肺泡巨噬细胞吞噬中和病毒和凋亡细胞,以确保最小的炎症和肺损伤(Tay等人,2020年)。**

2、新冠肺炎危险分层生物标志物的必要性
SARS-CoV-2病毒在全球的快速传播给医疗系统带来了巨大的压力,迫切需要安全有效的治疗方法和疫苗来控制新冠肺炎大流行。此外,人们越来越需要预测因素和模型来预测疾病的严重程度,并帮助临床管理这一全球大流行。

早期发现新冠肺炎危重病例,对缩短病程、降低死亡率具有重要意义。此外,及早识别和管理重症患者的临床恶化可以帮助医院优先考虑护理,并分配关键(而且往往有限)资源,如ICU床位和呼吸机。同样,可靠地识别低风险病例可以帮助减少住院人数,平息患者的焦虑。

自2019年末疫情爆发以来,保护严重和潜在致命新冠肺炎的最高风险人群一直是全球大流行应对规划的重要组成部分。这意味着建议对老年人和有潜在慢性病的个人采取更严格的社会距离和其他预防手段。然而,看似健康的年轻人和中年人也患有严重的新冠肺炎。随着封锁措施的逐渐放松,准确识别其他健康的高危人群,可能有助于针对社会距离,促进安全重返工作岗位,最终优先考虑个人接种有限的疫苗。

3、新冠肺炎的生化标志物与临床处理
对新冠肺炎患者队列的回顾性研究已经确定了与不良预后相关的生物标志物。

来自武汉的早期报告报告认为,死亡率与炎症标志物和凝血功能指数升高之间存在关联(Wang等人,2020年)。

需要入住ICU的危重患者比非ICU患者年龄更大,有更多的慢性健康状况,这表明年龄和合并疾病可能是导致不良临床结果的危险因素。在死亡患者中,中性粒细胞计数、D-二聚体、血尿素和肌酐水平持续升高,淋巴细胞计数持续下降,直至死亡时仍是如此。

对其他患者队列的回顾性研究(美国和中国),报告了IL-6、LDH、铁蛋白、D-二聚体、CRP水平升高与临床恶化和死亡率之间的相似关系(Ayarian等人,2020年;Zhou/Yu等人,2020年)。

此外,许多常见的实验室标志物,包括IL-2R与淋巴细胞的比率(Hou等人,2020)、CRP(Akbari等人,2020;Pan等人,2020;Tan,Huang等人,2020)、SpO2(Pan等人,2020)、PCT(Akbari等人,2020;Pan等人,2020)、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)(Akbari等人,2020;Fu等人,2020。
Ghahramani等人,2020)、血小板计数(Ghahramani等人,2020)、单核细胞计数(Akbari等人,2020;
Holshue等人(2020年)、NK细胞计数(Akbari等人,2020年)、淋巴细胞与CRP比率(LCR)(Ghahramani等人,2020年)、纤维蛋白原(Ghahramani等人,2020年)、凝血酶原时间(Ghahramani等人,2020年)、细胞因子风暴相关标记物(IL-6、IL-10)(han等人,2020年)与不良预后相关,都是风险分层的候选对象。

上述实验室参数可以促进疾病严重程度的早期评估,为患者分类策略提供信息,并允许临床医生确保充分的临床监测和制定支持性干预措施以改善临床结果(Holshue等人,2020年;Rodriguez-Morales等人,2020年)。与此一致的是,罗氏的白细胞介素-6(IL-6)检测和贝克曼-库尔特的白细胞介素-6(IL-6)检测获得了美国食品和药物管理局的授权,可以紧急使用,作为一种识别手段,区分出那些具有发生严重的炎症反应或发生呼吸衰竭高风险的新冠患者。

此外,一些结合了多个(基于实验室的)生物标记物测量和风险因素的临床决策支持工具(新冠肺炎严重程度评分/指数)正在积极开发和验证,以便为新冠肺炎患者的临床管理和治疗提供信息(Ji等人,2020年;梁等人,2020年;McRae等人,2020年;Shang等人,2020年)。

4、了解SARS-COV-2的宿主免疫应答
4.1 免疫紊乱的流式细胞术图谱
在SARS-CoV-2大流行的早期,关于宿主对SARS-CoV-2感染的免疫反应存在几个悬而未决的问题。例如,疾病的严重程度是由病毒介导的细胞破坏、夸大的免疫反应还是两者兼而有之?导致康复的免疫反应与导致严重疾病的免疫反应有何不同?回答这些问题是指导新冠肺炎有效医疗干预发展的关键。这促使研究人员采用多参数流式细胞术(和其他)技术,对不同SARS-CoV-2疾病轨迹的新冠肺炎患者队列进行深度免疫图谱分析。

这些免疫图谱研究的目的是全面了解SARS-CoV-2感染引起的免疫紊乱,并潜在地确定危重患者免疫功能障碍(新冠肺炎免疫特征)的共同(共识)特征。这样的免疫特征可以提供对新冠肺炎免疫病理学的见解,并为免疫调节疗法的开发和测试提供信息。此外,取决于在大型患者队列中的验证,新冠肺炎免疫特征也可以促进基于风险的早期患者分层,这在新冠肺炎等阶段性疾病中尤为重要。

对小患者队列的免疫图谱研究有助于揭示针对SARS-CoV2的免疫反应的多样性,并产生免疫功能障碍的初步印象。这包括新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征患者中存在SARS-CoV2抗原特异性T细胞(CD4T细胞和CD8T细胞)的证据(Weiskopf等人,2020年),康复患者中存在病毒特异性CD4和CD8T细胞应答的证据(Grisoni等人,2020年),以及在未暴露个体中存在的对其他冠状病毒的CD4T细胞应答(Gifoni等人,2020年)。与疾病严重程度和炎症相关的外周血T细胞计数(淋巴细胞减少)的减少也在新冠肺炎中得到了明确(Akbari等人,2020年;Huang等人,2020年;Huang&Wang等人,2020年;Tan,Wang等人,2020年;Zhao等人,2020年)。

**重症患者的特征是先天免疫系统的严重失调**,表现为中性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例的增加,中性粒细胞上CD15和CD16的表达降低(但在嗜酸性粒细胞中不表达),树突状细胞(包括常规和浆细胞样树突状细胞)的比例降低,CD56brightCD16−和CD56dimCD16+NK细胞的比例急剧下降,并伴有CD16的下调。
有报道称重症患者产生IL-6的“炎性”单核细胞(CD14+CD16+)显著增加(Merad&Martin,2020),也有报道称重症患者单核细胞CD16和HLA-DR表达下调(Kuri-Cervantes et al.,2020)。

**轻至中度新冠肺炎患者在症状恢复前已激活了CD4T细胞和CD8T细胞,增加了抗体分泌细胞和滤泡辅助T细胞,以及IgM型和IgG型抗体**(Thevarajan等人,2020年)。

与中度疾病和健康对照组相比,**重症疾病患者的外周T细胞似乎活化更显著**(共表达CD38和PD-1的细胞毒性CD8+T细胞比例增加)(Kuri-Cervantes等人,2020年)。**但这些过度活化的T细胞有耗竭趋势**,因为其表面抑制受体表达增加 (Kuri‐Cervantes et al., 2020; Zheng, Gao, et al., 2020; Zheng, Zhang, et al., 2020),并且T细胞多样性和毒性降低(Diao et al., 2020; Zheng, Gao, et al., 2020)。

**重症患者中还观察到浆母细胞的快速增殖**(在某些情况下与急性汉坦病毒、登革热和埃博拉病毒感染或系统性红斑狼疮(SLE)等慢性炎症性疾病等相当或超过)、滤泡外外B细胞激活的证据(Woodruff等人,2020年)、整个B细胞谱系内抗体的**寡克隆性扩增**,呈现过于强烈的SARS-CoV-2特异性体液反应(Kuri‐Cervantes et al,2020)。

固有免疫细胞的组成之一,T细胞的特殊成员:**MAIT、γδT、iNKT细胞**,在重症患者中也会发生功能改变,患者气道中存在高度激活的固有T细胞,这表明它可能会重新聚集到炎症部位,并可能加剧炎症反应(Jouan等人,2020年)。

**促炎反应**,如血液中产生IL-6或GM-CSF的CD4T细胞的增加(Zhou, Fu, et al., 2020) 和免疫调节T细胞(Treg)或γδT细胞的减少(Chen, Zhang, et al., 2020; Lei et al., 2020; Qin et al., 2020)也有报道。

值得注意的是,在重症新冠肺炎中观察到的许多免疫反应特征(如中性粒细胞、单核细胞和未成熟粒细胞上CD16表达降低)与脓毒血症中观察到的免疫失调相似(Davenport等人,2016年;Faivre等人,2016年;Giamarellos-Bourboulis等人,2020年;Monneret等人,2006年),而其他特征(如分泌抗体的浆母细胞和活化的T细胞扩增)则是急性病毒感染特异性的。

关于SARS-CoV2诱导的免疫反应的越来越多的数据揭示了需要进一步研究的重要性。在住院的新冠肺炎患者中,外周血淋巴细胞减少一直是一个一致的观察结果,未来的前瞻性研究需要进一步研究淋巴细胞亚群(CD4T细胞和CD8T细胞)测量作为疾病严重程度和死亡率的预后生物标志物的有效性(Huang等人,2020年)。此外,新冠肺炎淋巴细胞减少症背景下的T细胞激活以及SARS-CoV2免疫反应多样性与该病临床表现之间的关系仍未得到解释。

在未接触过SARS-CoV-2的个体中,T细胞对SARS-CoV-2的反应性的存在被推测为反映了T细胞对循环的“普通感冒”冠状病毒的交叉反应记忆(Grigoni等人,2020年)。需要更多的工作来确定这些T细胞的特异性,并评估它们与新冠肺炎疾病严重程度和疫苗应答的相关性。

此外,尚不清楚固有免疫细胞中CD15和CD16的下调是否反映了一种激活状态或难治状态。在重症患者中观察到的NK细胞CD16的下调提示这些细胞的大量动员(作为对激活的反应),然而,NK细胞重新分布到肺部的诊断和预后意义还需要进一步的探讨。

最后,体液反应在控制SARS-CoV2和疾病进展和/或保护方面的作用尚不清楚。在新冠肺炎重症监护病房的患者中发现了SARS-CoV2特异性抗体(沈等人,2020年),这给大家提出了为什么这些抗体反应无法控制疾病的问题。

4.2 基于流式细胞术的新冠肺炎免疫特征识别:对治疗策略的启示
为了寻找新冠肺炎中免疫功能障碍的潜在(共识)特征,Mathew等人对125名新冠肺炎住院患者进行了全面的流式细胞术免疫反应评估(Mathew等人,2020年)。这项研究揭示了显著的免疫紊乱和意想不到的患者异质性,从强烈的CD8T细胞和/或CD4 T细胞的激活和增殖,到相当一部分患者(约1/3)的患者没有检测到反应(与健康对照组相比)。B细胞反应表现出类似的异质性:一些患者表现出与严重(急性)埃博拉和登革热病毒感染的反应水平相媲美的大规模浆细胞反应,而在其他患者中检测不到浆细胞反应。此外,即使在对SARS-CoV-2产生可检测到的T和B细胞反应的患者中,也观察到了免疫反应的异质性。作者推测,观察到的异质性揭示了基于病毒载量、潜在的共病、免疫适应性水平以及相对于初始感染的分析时间的不同,患者对SARS-CoV2感染的反应方式的根本差异。
此外,研究还发现T细胞激活和浆母细胞反应随时间的推移出人意料地稳定,而且(T细胞和浆母细胞)反应的持久性似乎与疾病的严重程度有关。

这项研究还确定了免疫系统做出反应(或免疫类型)的三种不同方式,它们与SARS-CoV-2感染的不同临床表现和某些个人临床特征有关。特定的免疫类型和相应的临床特征之间可能指向在免疫病理学中起重要作用的特定类型免疫细胞。例如,活化的CD4T细胞有关的**1型免疫**似乎可导致更严重的疾病状态(其特征是强烈的CD4 T细胞的激活和增殖,循环中的TFH细胞稀少,以及增殖的效应/耗竭CD8T细胞和T-bet+浆母细胞)。相反,**2型免疫**(以更传统的效应CD8T细胞为特征,较少的CD4 T细胞激活和增殖的浆母细胞)反映了更平衡的免疫反应,而**3型免疫**(最小的淋巴细胞激活反应,表明免疫激活失败)则代表了根本没有建立有效的抗病毒反应的患者。

根据研究作者的建议,基于流式免疫特征,识别出这三种不同免疫类型,有助于临床上为不同患者量身定制临床治疗,例如,具有过度活跃免疫反应或1型免疫反应的患者可能更适合免疫抑制的治疗方法。

其它团队也使用多参数流式细胞术开发了不少外周血分析的免疫特征指标。一项对63名住院新冠肺炎患者的研究发现了几个离散的、新冠肺炎相关的固有免疫和适应性免疫特征(Laing等人,2020年)。固有免疫特征包括树突状细胞(浆细胞样树突状细胞急剧减少)、NK细胞(NK细胞明显减少)和单核细胞(经典单核细胞减少,CD86和HLA-DR表达显著下调,尤其是中间单核细胞)。适应性免疫特征包括B细胞表面CD19表达减少,浆母细胞频率增加,产生SARS-CoV-2特异性抗体,CD5+B细胞频率显著降低,T细胞亚群发生显著变化,这可能会破坏免疫保护性T细胞免疫。T细胞的变化包括T淋巴细胞减少,亚群选择性αβT细胞减少,导致产生干扰素γ的CD4+Th17.1和CD4+Th1细胞不成比例地耗竭,Th2细胞相对保存,轻度Treg细胞减少,以及显著的T细胞活化。

Carissimo等人报道了另一个基于免疫细胞群体比率的新冠肺炎免疫特征,该特征与疾病严重程度密切相关(Carissimo等人,2020年)。流式细胞仪检测54例新冠肺炎患者的全血标本,发现急性期患者未成熟中性粒细胞(CD16lo/hi CD10−)显著增加,成熟中性粒细胞(CD10+)消失(与健康献血员或恢复期患者相比)。外周血中未成熟中性粒细胞数量与血清IL-6和IP-10水平密切相关,而血清IL-6和IP-10水平与严重ARDS相关。作者推测,未成熟中性粒细胞数量的增加可能反映了这些细胞逐渐和持续地动员到肺中,导致未成熟中性粒细胞从骨髓中提前释放,而且在新冠肺炎诱导的细胞因子风暴期间,未成熟中性粒细胞(除了炎性单核细胞外)也可能是IL-6的一个不可忽视的来源。中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)或中性粒细胞/CD8T细胞比率(N8R)已被认为是严重新冠肺炎的有用预后标志物(Akbari等人,2020年;Fu等人,2020年;Lagunas-Rangle等人,2020年;Liu等人,2020年;叶等人,2020年)。然而,这项研究发现,**未成熟的中性粒细胞计数**比总的中性粒细胞计数、未成熟的中性粒细胞/CD8T细胞比率(IN8R)或VD2CD2T细胞计数比率(INVD2R)更能预测疾病的严重程度,在预测肺炎的发生以及缺氧的发生时具有更高的敏感性和特异性。重要的是,未成熟的中性粒细胞计数可以与CD8或VD2淋巴细胞计数的比率一起使用,以提高目前N8R的预测值。

最后,对113名重度或中度新冠肺炎患者的纵向分析显示,与严重疾病和较差的临床结果相关的是一种适应不良的免疫反应特征(Lucas等人,2020年)。免疫图谱显示,与疾病严重程度相关的先天免疫细胞(单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞)增加,伴随而来的是T细胞数量的减少。

总而言之,几项非常详细的新冠肺炎免疫图谱研究已经被迅速报道,这些研究揭示了一个复杂的免疫过程,涉及许多不同的细胞类型。这些研究为临床评估提供了广泛的治疗选择。

4.3 流式细胞术检测SARS-CoV2特异性获得性免疫应答
人们对了解轻、中、重度疾病患者中SARS-CoV-2特异性(病毒特异性)免疫反应的兴趣与日俱增,以进一步加深我们对新冠肺炎免疫病理学的理解。

Moderbacher et al. 最近的一项研究,用流式细胞术在一组急性病例(从轻微到最终致命)以及恢复期受试者和未暴露的对照组受试者中评估SARS-CoV-2抗原特异性适应性免疫反应的所有三个指标(SARS-CoV-2特异性抗体、SARS-CoV-2特异性CD4+T细胞和SARS-CoV-2特异性CD8+T细胞)(Rydyznski Modern bacher等人,2020年)。结果发现,大多数急性期和恢复期新冠肺炎患者均可检测到抗SARS-CoV-2刺突受体结合区、刺突和核衣壳的循环抗体,以及中和抗体。采用基于流式细胞仪的活化诱导标记物分析,77%的急性新冠肺炎患者在发病后第4天就检测到了SARS-CoV-2特异性的CD4+T细胞(50%的患者很明显),而恢复期患者的这一比例为93%。急性期和恢复期SARS-CoV-2特异性T细胞中均可检测到IL-2和干扰素γ。病毒特异性循环TFH(CTFH)细胞对大多数IgG反应和高质量中和抗体至关重要,在急性期和恢复期病例中均占SARS-CoV-2特异性CD4+T细胞的很大一部分。此外,在SARS-CoV-2特异性CD4+T细胞亚群(包括病毒特异性cTFH细胞)上观察到归巢趋化因子受体CXCR3和CCR6的表达。

总体而言,急性新冠肺炎患者的CD4+T细胞应答主要由TFH细胞和干扰素γ产生细胞组成,与适当的抗病毒极化相一致。在急性病例中只有53%检测到了SARS-CoV-2特异性CD8+T细胞(最早在症状出现后第4天),而在新冠肺炎恢复期样本中这一比例为87%。SARS-CoV2特异性CD8+T细胞表达干扰素γ、颗粒酶B、可检测到的肿瘤坏死因子α,具有与巨细胞病毒特异性CD8+T细胞相似的功能。

抗原特异性的SARS-CoV-2数据为检验适应性免疫(对SARS-CoV-2)的不同指标和疾病严重程度(临床结果)之间的关联提供了一个框架。中和抗体与疾病严重程度无关,而SARS-CoV-2特异性CD4+T细胞和SARS-CoV-2特异性CD8+T细胞与病情较轻有较明显的相关,表明T细胞在控制活动性SARS-CoV-2感染中起关键作用。研究中发现了一例新冠肺炎病例,该病例没有可检测到的中和抗体,仅依靠SARS-CoV-2特异性CD4+和CD8+T细胞的存在就解决了感染问题。

此外,研究还发现,三个(中和抗体、SARS-CoV-2特异性CD4+T细胞和SARS-CoV-2特异性CD8+T细胞)或其中两个适应性免疫特征,与对严重新冠肺炎病的保护呈正相关,突显了疾病期间协调适应性免疫反应的价值。相反,获得性免疫反应较弱的受试者(只有一个获得性免疫特征或三个特征都不存在)病情会恶化明显。这些发现对于理解新冠肺炎的临床方面和指导新冠肺炎疫苗开发具有相当高的价值。

4.4 新冠肺炎细胞因子和趋化因子特征及其临床意义
几种细胞因子和趋化因子的选择性上调不仅是常见的临床特征,而且与临床结果有关。值得注意的是,细胞因子IP-10、IL-6和IL-10三个指标已被证明可以预测随后的临床进展(Laing等人,2020年)。
首次IP-10预测7天内临床恶化的能力略高于C反应蛋白水平,而联合IL-6和IL-10检测具有更高的预后潜力(Laing等人,2020年)。这些观察结果突出了IL-6-IP-10-IL-10三指标在预测疾病严重程度方面的潜在作用,并建议将这些测量纳入常规临床测试,以帮助患者早期基于风险的分层。

IL-6的发现与一项独立研究的结果一致,该研究报告称,血清IL-6和肿瘤坏死因子-α水平升高是疾病严重程度和存活率的有力预测因子(del Valle等人,2020年)。

在另一项研究中,细胞因子测量的纵向分析表明,中度和重度疾病期间存在的细胞因子的主要差异在感染第10天后变得明显(Lucas等人,2020年)。
中度和重度疾病的患者表现出炎症细胞因子的早期升高。然而,在第10天之后,中度疾病患者表现出1型(抗病毒)和3型(抗真菌)反应的进行性下降,而重度新冠肺炎患者在整个病程中保持这些升高的反应。此外,严重疾病伴随着多种2型(抗蠕虫)效应因子的增加,包括IL-5、IL-13、IgE和嗜酸性粒细胞,以及炎症小体诱导的细胞因子(如IL-1β和IL-18)的增加。作者将细胞因子谱按功能分为四个不同的免疫特征(A-D)。
- Signature A主要是几种生长因子,包括表皮生长因子、血小板衍生生长因子和血管内皮生长因子,它们是伤口愈合和组织修复的介质,以及关键的淋巴细胞生长因子IL-7。
- Signature B是2型和3型细胞因子(免疫效应因子)。
- Signature C由1型(干扰素γ、IL-12p70、IL-15、IL-2和肿瘤坏死因子)、2型(IL-4、IL-5、IL-13)和3型细胞因子(IL-1a、IL-1b、IL-17A、IL-17E和IL-22)组成。
- Signature D是与白细胞转运有关的趋化因子(CCL1、CCL2、CCL5、CCL8、CCL15、CCL21、CCL22、CCL27、CXCL9、CXCL10、CXCL13和SDF1)。

对患者数据的非监督聚类分析揭示了与三组不同疾病结局的患者群体。第一组主要是中度疾病患者,他们凝血功能紊乱发生率低,住院时间较短,无死亡。这些患者的炎症标志物水平较低,而包含组织生长和修复因子的Signature A的参数水平较高。组2和组3的患者有更严重的疾病、更高的炎症标志物水平、更高的凝血障碍发生率和死亡率,这在组3中更为明显。组2的患者在SignatureC和D的标志物水平较高,而组3的患者在SignatureB、C和D的标志物水平更高。总之,这项研究全面检查了与新冠肺炎相关的各种炎症动力学以及炎症介质在疾病进展中所起的作用。

5、在免疫分析的推动下,对疾病综合判断
研究人员正在积极利用新冠肺炎免疫图谱研究的结果,并利用先前存在的关于其他免疫疾病的知识,如脓毒症、癌症和自身免疫性疾病,以了解是什么使患者走上严重疾病的道路。
目前的综合观点认为是一场持续的组织炎症(高度炎症)风暴,炎性细胞因子的升高,先天免疫系统功能失调,以及导致严重疾病的无效的适应性免疫反应。

干扰素(IFN)是由病毒感染细胞和旁观者免疫细胞释放的细胞因子,可限制病毒在感染细胞中的复制和在未感染细胞中的传播。有趣的是,在SARS-CoV-2的案例中,感染SARS-CoV-2的肺癌细胞系或原代人类肺细胞或活体雪貂并没有诱导I型和III型IFN的转录上调,相反,发现感染病毒的细胞促进了炎症途径(Blanco-Melo等人,2020年)。重症和危重新冠肺炎患者还表现出I型干扰素应答高度受损(无干扰素-β,干扰素-α产生和活性降低)和炎症反应加剧(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6产生和信号增加)(Hadjadj等人,2020年)。这些观察表明,缺乏强大的干扰素反应会导致病毒的强劲复制,导致细胞损伤和协调肺部免疫病理,从而导致炎症途径的下游激活(类似于对感染SARS-CoV和MERS的小鼠的研究观察[Channappanavar等人,2016年;Channappanavar等人,2019年])。病毒引起的细胞损伤程度越大,免疫系统激活反应的水平就越高。

过度活跃的免疫反应表现为患者血清中高水平的促炎细胞因子,特别是IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α(del Valle等人,2020年)。其中一些变化与脓毒症中报道的干扰素反应受损(严重的新冠肺炎)的额外并发症非常相似,这可能是推动其他类型细胞因子变化的核心机制。在重症患者中,细胞因子升高似乎伴随着失调的免疫反应(Lucas等人,2020年)。中度疾病导致1型抗病毒反应的激活,而严重疾病导致1型(抗病毒)、2型(抗蠕虫)和3型(抗细菌和抗真菌)反应的长时间激活。在重症患者中观察到的这种“免疫失灵”可能反映了免疫系统未能激活正确的程序来应对病毒,以及免疫系统在缺乏有效和早期的IFN反应的情况下,不顾一切地试图部署任何和所有的资源和反应来对抗病毒的猖獗传播。

严重疾病的特征是先天免疫反应功能失调(未成熟的中性粒细胞、炎性单核细胞的膨胀、髓系树突状细胞(MDCS)和浆细胞样树突状细胞(PDCs)频率降低、NK细胞严重减少、单核细胞和MDCs上的HLA-DR和CD86降低),这一事实进一步加剧了免疫系统采取这种绝望措施的必要性(Carissimo等人,2020年;Kuri-Cervantes等人,2020年)。从本质上说,在严重疾病中,会出现一种类似脓毒症的“免疫麻痹”状态,这是由外周血液中的免疫抑制和肺部的过度激活引起的(Frazier&Hall,2008),导致病毒的不受控制的传播。

免疫系统的适应性免疫似乎受到严重患者外周血中T细胞丢失或淋巴细胞减少(尤其是CD8+T细胞)的严重损害-这既是由于广泛的凋亡(优先是CD8+T细胞),也是由于T细胞迁移到肺部(Adamo等人,2020年)。尽管T细胞显著丢失,但在住院的新冠肺炎患者中发现了高激活的外周T细胞,并且T细胞的激活与更严重的疾病和器官衰竭相关(马修等人,2020年)。也有证据表明,具有效应/记忆表型的多功能SARS-CoV-2特异性CD4+和CD8+T细胞会加剧新冠肺炎危重病例的免疫病理(Thieme等人,2020年)。新冠肺炎的其他不寻常特征包括存在长时间分泌抗体的浆母细胞(Kuri-Cervantes等人,2020年;Laing等人,2020年;Mathew等人,2020年),在重症患者中存在高水平的抗SARS-CoV-2抗体(Rydyznski Modern bacher等人,2020年),以及Bcl-6表达的TFH细胞和生发中心的丧失(可能是由于某些细胞因子水平过高或有助于驱动反应的抗原提呈细胞缺陷所致)(Kaneko等人,2020)。严重的新冠肺炎疾病与活跃的滤泡外B细胞反应高度相关,这使人联想到活动期的系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病(Woodruff等人,2020年)。滤泡外B细胞反应可能反映了免疫系统在没有生发中心的情况下试图产生抗体。然而,来自自身免疫性疾病的研究结果表明,这些反应实际上可能会加剧炎症级联反应。

总体而言,新冠肺炎适应性免疫系统的异常是由失调的细胞因子反应驱动的,这可能最终根源于髓系细胞的缺陷。

6、总结
新冠肺炎患者接受免疫系统检查的速度和深度都是史无前例的。

尽管发现新冠病毒的时间很短,但现在已经有了关于对这种新的感染源的免疫反应的大量基础知识。这一显著的进步是由两个因素推动的。
- 首先,高参数免疫分析的质量和成熟度使得快速收集各种细胞类型和可溶性因子的信息成为可能。
- 其次,科学家们在全球范围内迅速动员起来,将他们的研究重点转向这种疾病。

面对一场可怕的大流行,死亡人数惊人,人们可以希望,迄今为止获得的知识将同样迅速地转化为安全有效的预防和治疗方法。

信源:Saksena S, Chattopadhyay P. Illuminating the immunopathology of SARS-CoV-2. Cytometry B Clin Cytom. 2021 Jan 4. doi: 10.1002/cyto.b.21988. Epub ahead of print. PMID: 33394568.


最新评论

lordlin 发表于 2021-1-14 14:26:08
有一例肿瘤病人得了新冠后,肿瘤病灶竟然消失,有没有此病例相关免疫检查和流式的文献报道?
niwanmao 发表于 2021-1-14 14:42:49
lordlin 发表于 2021-1-14 14:26
有一例肿瘤病人得了新冠后,肿瘤病灶竟然消失,有没有此病例相关免疫检查和流式的文献报道? ...

那个病例是国外的个例,是随访时才发现的,所以相关的检查都没有的。那篇报道非常简单,只有一页纸。
lordlin 发表于 2021-1-15 14:05:36
niwanmao 发表于 2021-1-14 14:42
那个病例是国外的个例,是随访时才发现的,所以相关的检查都没有的。那篇报道非常简单,只有一页纸。 ...

最近有报道对武汉病人治愈后跟踪发现后遗症,多器官损伤,能持续半年,且患者体内中和抗体水平下降明显,这些后遗症可能是免疫损伤吗?还是可能的病毒潜伏?有没有相关的文献?
niwanmao 发表于 2021-1-16 11:52:48
lordlin 发表于 2021-1-15 14:05
最近有报道对武汉病人治愈后跟踪发现后遗症,多器官损伤,能持续半年,且患者体内中和抗体水平下降明显, ...

出现后遗症一般都是本身感染时就存在免疫异常活化,感染导致的自身免疫。
lordlin 发表于 7 天前
niwanmao 发表于 2021-1-16 11:52
出现后遗症一般都是本身感染时就存在免疫异常活化,感染导致的自身免疫。 ...

目前肿瘤的PD-1治疗也会引起“免疫相关不良反应”,有没有关注相关进展?
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