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CD4+T辅助细胞在抗肿瘤免疫中起着关键的作用。根据其极化,CD4+T细胞能够抑制抗肿瘤免疫反应或诱导肿瘤消退。与CD8+T淋巴细胞(CTLs)的直接细胞毒性能力不同,CD4+T细胞的抗肿瘤能力主要是通过启动巨噬细胞极化、招募自然杀伤(NK)细胞和交叉引诱CTLs来介导的。因此,在治疗上利用CD4+T细胞并改变其免疫调节特性已得到认可,目的是为了实现更高的免疫治疗反应率和癌症患者的长期生存。

多年来,TBI(全身照射)已被批准用于临床应用;然而,它几乎只限于自体和异体干细胞移植前的调节。与ACT(过继细胞治疗)前的标准调理方案相比,低剂量TBI能够通过激起适度的淋巴细胞消耗和炎症过程来调节免疫系统,然而,到目前为止,TBI作为一种免疫调节方案的相关性和潜在益处,机制还没有被详细阐明。

假设低剂量TBI的调节作用是成功的基于Th1的癌症免疫疗法的理想选择,Dominik Sonanini等人研究了2Gy TBI对宿主免疫系统的影响以及健康C3H和肿瘤携带的RIP1-Tag2小鼠中转移的治疗性抗肿瘤Th1细胞的迁移特性。

作者发现,2Gy TBI通过轻度淋巴耗竭导致宿主免疫系统重建,主要是影响到CD8+ T细胞和B细胞。髓系免疫细胞在很大程度上仍然是细胞免疫反应的伙伴,尤其是抗原呈递。在2Gy TBI后,胸腺中未成熟的CD4+CD8+T 细胞几乎完全减少,但在 11 天后重建,从而产生了一种新的未经历过的初始抗原T细胞库。值得注意的是,Bogdandi 等人表明抑制性CD4+CD25+调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞在2Gy剂量下显著减少。此外,Genard等人总结了TBI对巨噬细胞极化的不同研究,确定了高达2Gy的TBI剂量可诱导抗肿瘤M1表型。此外,树突状细胞被TBI激活以进行抗原呈递。这些发现均有效地支持了作者的结论,即低剂量TBI会诱导有效的抗肿瘤免疫环境,而不是非选择性地消耗必需的免疫细胞。


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↑上图,Tag-Th1细胞和双重免疫检查点阻断(ICB)的联合免疫治疗效果严重依赖于2 Gy TBI。(A)10-11周龄的RIP1-Tag2小鼠每周接受10E7个Tag-Th1细胞的过继输注,24小时后接受PD-L1/LAG-3阻断mAbs。在第1、第5和第9次细胞输注前一天,小鼠接受2 Gy TBI或假性照射。(B)用Tag-Th1细胞、αPD-L1/αLAG-3 mAbs联合免疫治疗(COMBO,红色)或不用2 Gy TBI(蓝色)治疗的RIP1-Tag2小鼠的生存率(每组5-6只)。(C) 血糖水平,代表产胰岛素胰岛细胞癌的肿瘤负担的可靠血液标志物,证实非辐照治疗组(蓝色)比COMBO组(红色)的肿瘤进展迅速。(D)另一组小鼠(每组n = 4)在第一次Tag-Th1细胞给药10天后被宰杀,用流式细胞仪分析胰腺肿瘤组织的免疫细胞浸润情况。辐照影响了CD3+T细胞 和CD3+CD4+T细胞 的比例,在较小的程度上影响了CD3+CD8+T细胞 。(E)当2 Gy TBI加入治疗时,Tag-Th1细胞与所有CD4+细胞的比例增加。



此外,作者还观察到对肿瘤特异性Th1驱动的免疫反应的调控。单剂量辐照显示Th1细胞因子在脾细胞中上调,而分次TBI则促进Th2细胞因子。Gridely等人进一步表明,辐照剂量在0.1至0.01Gy的范围内已经增强了C57BL/6小鼠的CD4+T细胞反应性,表明最佳剂量的辐照对于充分的免疫反应至关重要。作者发现,2Gy TBI对宿主进行了适度的调节,在胰腺肿瘤组织中高度活跃、具有效应记忆的Tag-Th1细胞和内源性CD4+T细胞的数量增加,从而使治疗反应非常有效。肿瘤中高密度的Th1细胞显然与肿瘤血管正常化、抑制转移的形成和疾病控制有关。

在2Gy TBI之后,宿主T细胞以及过继输注的Tag-Th1细胞向肝脏和肺部的迁移增强。肺炎是癌症患者众所周知的副作用,是由辐照治疗诱发的。相比之下,肝脏和肺部对于抗原表达和T细胞分化至关重要。一些研究表明,非淋巴器官对免疫反应的重要性可能被低估了。Odoardi等人报告说,CD4+T细胞在肺部组织内被许可进入中枢神经系统。此外,Hamann等人证明,T细胞通过淋巴组织的再循环在活化后会减少,而与初始T细胞相比,这些细胞迁移到肺和肝脏的现象明显增加。作者的结论是,活化T细胞被暂时困在它们首次到达的器官中,但它们只在有炎症的环境下才会留下来。作者通过CD3-ImmunoPET发现,这种机制同样适用于TBI后过继输注的细胞和宿主T淋巴细胞。值得注意的是,局部腹部照射也可以诱发肺部炎症,这表明对肺部组织的影响是全身性的,而不是直接的。因此,TBI可能对治疗效果有额外的影响,特别是对肺部和肝脏肿瘤,因为局部炎症过程有利于T细胞在非淋巴组织的持续存在。

为了寻找阻碍疗效的可能机制,作者发现脾脏是耗竭的过继输注和内源性T细胞的归宿地。T细胞从血液循环到淋巴结和淋巴组织,然后沿着淋巴管回到血液中重新循环,直到它们遇到特定的抗原,或者在脾脏中发生凋亡(概率更高)。脾脏切除能使接受联合免疫疗法的小鼠生存率增加。因此,我们证实了脾脏是抗肿瘤免疫反应的一个负向调节器。其他研究人员也观察到在实验性肺腺癌小鼠模型中,脾切除后肿瘤相关的巨噬细胞和中性粒细胞减少,从而延缓了肿瘤的生长。虽然脾切除术不能被视为临床实践中的首选治疗方案,但它可能对淋巴系统的辐照治疗有进一步的意义。与此相呼应,有两项研究揭示了腹部或脾脏照射对大鼠和癌症患者肿瘤生长的有益影响。

最后,作者进一步确定了TBI后脾脏T细胞上PD-1、LAG-3和TIM-3检查点分子表达的增高,结合其它研究人员的发现(TNF和IL-12促进PD-1和/或PD-L1的表达),考虑免疫检查点的上调可能与TBI诱导的炎症细胞因子释放有关。


信源:Sonanini D, Griessinger CM, Schörg BF, et al. Low-dose total body irradiation facilitates antitumoral Th1 immune responses. Theranostics. 2021;11(16):7700-7714. Published 2021 Jun 16. doi:10.7150/thno.61459

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