在最新的 WHO 分类中，T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGLL) 不仅包括典型的CD8+表型，还包括不太常见的 CD4+ 和 TCRγ/δ + 表型。与中性粒细胞减少症（伴或不伴贫血）、脾肿大和自身免疫相关的 CD8+ T-LGLL 相比，这些临床特征在 CD4+ T-LGLL 患者中很少见（Teramo 等人，2020 年）。 CD4+ 和 CD8+ T-LGLL 的突变谱也不同； STAT3 突变在 CD8+ T-LGLL 中很常见，但在 CD4+ T-LGLL 中未见报道，而 STAT5b 突变在 CD4+ T-LGLL 中多见而在 CD8+ T-LGLL 中不常见（Andersson等， 2016；Teramo 等人，2020 年）。由于 STAT3 激活与 CD8+ T-LGLL 中性粒细胞减少症的发病机制有关，因此 CD4+ T-LGLL 中很少见到「中性粒细胞减少」可能与该疾病中不存在 STAT3 突变有关。

美国康涅狄格州哈特福德医院病理学和检验医学系的Safina Hafeez等人报告了首例 STAT3 突变的 CD4+ T-LGLL 病例。该病例更有趣的是，临床表现为中性粒细胞减少。

这是一名接受依那西普治疗的类风湿性关节炎患者，女性，76 岁，偶然检测到孤立性中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数：1120/uL）。外周血涂片的形态学检查显示中性粒细胞减少，大颗粒淋巴细胞增多，胞质粗粒不一。通过流式细胞术，大约 20% 的 WBC（绝对计数：960/uL）是 CD3+/CD4+/CD8(dim)+ T 细胞，CD7 缺失，CD2 和 CD5 表达减少； CD16 和 CD56 为阴性。与患者的 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞（TRBC1 分析为多克隆）相比，CD4+/CD8(dim) + T 细胞表达单型 TRBC1。见下图（点击图片可查看高清大图）：


对总外周血 WBC 进行的 PCR检测证实了克隆性 TRG 重排。对外周血 WBC 进行的靶向二代测序证明 STAT3（NM_139276.2，c.1840A > C，p.S614R）的 Src 同源 2（SH2）区域发生突变，变异等位基因频率（VAF）为 12.1% ，且未检测到 STAT5b 突变。


这是目前国际上首例 STAT3 突变的 CD4+ T-LGLL 病例。 STAT3 中激活的体细胞突变，最常涉及 SH2 结构域，是 CD8+T-LGLL 和 TCR-γ/δ+T-LGLL 中最常见的遗传异常，但尚未在 CD4+T-LGLL 中报道（Teramo 等人，2020 年）。尽管在该病例中表型异常 T 细胞的绝对数量 (960/uL) 低于通常在 T-LGLL 中看到的数量 (>2000/uL)，但 WHO 分类中的诊断并不需要必须符合该特定阈值。此外，在此案例中，异常 T 细胞的绝对数量 (960/uL) 大大高于在意义未明的 T 细胞克隆性增生 (T-CUS) 中看到的数量（38 /uL，Shi 等人，2020 年）。 SH2 结构域中存在导致 S614R 的 STAT3 突变，这是先前在 T-LGLL 中报道的一种特定突变，进一步支持了这种克隆性 T 细胞群的重要性。

该病例与典型的 CD4+ T-LGLL 表型相似：CD4 阳性，CD8 共表达弱阳，CD2 和 CD5强度略降低，CD7 缺失（Lima等人，2003；RodríguezCaballero等人，2008）。然而，在该例 STAT3 突变病例中缺乏 CD56 表达，与先前报道的 CD4+ T-LGLL 病例不同（以前报道的没有一个具有 STAT3 突变）。但是，需注意的是，CD56 在 STAT3突变的CD8+ T-LGLL 中特征性为阴性，而在 STAT3 野生型病例中通常为阳性，因此，该案例中CD56 表达的缺失可能反映了其含有 STAT3 突变。不过由于样本量不足，本例未评估 CD57、穿孔素和颗粒酶的表达。

除了含有 STAT3 突变外，该病例还值得注意的是其与类风湿性关节炎和中性粒细胞减少的临床症状关联，这两种疾病在 CD4+ T-LGLL 中均不常见。然而，在 CD8+ T-LGLL 中，STAT3 突变的存在与 CD16+/CD56- 表型、可溶性 Fas 配体 (FasL) 水平升高和中性粒细胞减少有关，并且可溶性 FasL 被认为是 T-LGLL 中性粒细胞减少的潜在致病因子。最近，已经描述了 STAT3 激活与可溶性 FasL 水平升高之间已知关联的潜在机制，其中 STAT3 的组成性激活导致 miR-146b 减少，进而通过核糖核蛋白人类抗原R(HuR) 导致 FasL 表达增加介导的 FasL mRNA 稳定化（Teramo 等，2020）。因此，人们很容易推测在这种情况下 STAT3 的组成性激活可能最终导致了患者的中性粒细胞减少症。沿着这些思路，对患者血浆中可溶性 FasL 的定量评估将是令人感兴趣的，并且在这种情况下可能为 STAT3 突变与中性粒细胞减少症之间的潜在关联提供额外的支持。

信源：Hafeez S, Mnayer LO, DiGiuseppe JA. CD4+ T-cell large granular lymphocytic leukemia with STAT3 mutation and neutropenia. Cytometry B Clin Cytom. 2021 Nov 5. doi: 10.1002/cyto.b.22034. Epub ahead of print. PMID: 34739184.