适应性免疫反应的一个主要功能是产生高度特异性的抗体（Abs），以高亲和力与抗原（Ag）结合，帮助清除病原体和外来物质。 在生发中心 (GC) 反应中，需要一个特殊的分化 CD4 T 细胞亚群，即**滤泡辅助 T (Tfh) 细胞**，以帮助 B 细胞产生对 Ag 的高亲和力抗体。 Tfh 细胞控制 GC B 细胞反应的起始和结果，对于在感染期间正确产生保护性 Abs 至关重要，但是，Tfh 细胞的过度产生也会导致自身免疫，因为 Tfh 细胞可以帮助 B 细胞产生自我反应性抗体。 因此，正确调节 Tfh 细胞分化对于正常的免疫功能和预防自身免疫疾病都是必不可少的。

生发中心B细胞反应也受到**滤泡调节T(Tfr)细胞**的调节，Tfr 由调节性T细胞 (Tregs) 发育并定位于GC。 通常大家认为Tfr细胞的作用是限制 GC 中 Tfh 细胞的功能。与 Tfh 细胞一样，Tfr 细胞的发育依赖于转录抑制蛋白 Bcl6，但与 Tfh 细胞不同，它又表达经典的 Treg 主要调节转录因子 Foxp3。目前流行的 Tfr 细胞功能模型是 Tfr 细胞抑制过度的 Tfh 和 GC B 细胞增殖并促进高亲和力 B 细胞的选择，但是，在Bcl6FC 小鼠（Foxp3+ T 细胞特异性缺失Bcl6基因的小鼠模型）中，发现Tfr 细胞在维持GC B 细胞增殖和抗体水平方面发挥着关键作用。 Tfr 细胞对 GC 的这种积极“辅助”作用的部分机制是 Tfr 细胞产生的 IL-10，可以促进 B 细胞生长并进入 GC 的暗区。



Tfr 细胞主要从 Foxp3+ Treg 前体细胞分化而来，见下图：


然而，与 Tfh 细胞一样，Tfr 细胞也可以从初始CD4 T 细胞发育而来。 Tregs 是在胸腺 T 细胞分化期间 (tTregs) 或从外周成熟 CD4 T 细胞 (pTregs) 产生的，但 Tfr 细胞是否优先从 tTregs 或 pTregs 发育尚不清楚。

**Tfr细胞表达 Tfh 细胞相同的表面标志物（如 PD-1、CXCR5 和 ICOS），也表达Treg的表面标志物（如 CTLA-4 和 GITR），还Tregs (Foxp3) 和 Tfh 细胞 (Bcl6) 的主要调节转录因子。**因此，Tfr 细胞显示出Tfh/Treg杂合或混合的表型。大多数研究分析了小鼠中的 Tfr 细胞，但也确认了人类和猕猴的表型相似的 Tfr 细胞。 Tfr 细胞还表达高水平的Blimp1，这是一种抑制 Bcl6 表达的转录抑制蛋白。值得注意的是，与非 Tfr Treg 相比，Tfr 细胞表达较低的 CD25 。 Nfat2 与 Bcl6 一起上调 Treg 上的 CXCR5 表达，使它们能够迁移到 GC，呈现滤泡表型并成为 Tfr 细胞。mTor 通路是 Tfr 细胞的关键调节因子。 mTorc1 复合物对于调节 Tregs 向 Tfr 细胞的转化至关重要，这可能是通过 Stat3-Tcf-1-Bcl6 途径。与在没有 Stat3 的情况下可以发育的 Tfh 细胞相比，Stat3 对于 Tfr 细胞的发育至关重要。 Tregs 中 Pten 的缺失导致 mTorc2 活性上调和 Tfr 细胞发育增强。因此，Akt-mTor2 激酶通路促进 Tfr 细胞发育，而 Pten 磷酸酶有助于抑制过度 Tfr 细胞发育。

**抗原暴露会触发 Tfr 细胞的分化，该过程依赖于树突状细胞 (DC)** 。DC 耗竭导致 Tfr 细胞显著减少，然而，尚不清楚哪些特定 DC 亚群直接有助于 Tfr 细胞分化。同时，在 DC 上表达的 PD-1 配体对 Tfr 细胞发育具有抑制作用。 Tregs 可以抑制包括 DCs 在内的抗原递呈细胞 (APCs) 的功能，但 Tfr 细胞是否会影响 DCs 或其他 APCs 以及这可能如何影响 GC 反应尚不清楚。究竟是什么抗原和 Tregs 响应以成为 Tfr 细胞的信号尚不清楚。 Tfr 细胞对自身抗原的反应比对外来抗原的反应更强烈，这符合 tTregs 的自我反应性质。对 Tfh 和 Tfr 细胞中 TCR 基因序列的分析表明，Tfh 细胞是与初始CD4 T 细胞相关的细胞亚群，而 Tfr 细胞显示出与总 Treg 群非常相似的 TCR 谱，这些发现说明了Tfh 细胞是在抗原刺激后增殖的抗原特异性T细胞分化而来，而 Tfr 细胞从 Tregs 以多克隆和非抗原依赖性方式发育。因此，Tfr 细胞要么在涉及识别自身 Ag 的多克隆 TCR 依赖性反应中从 Treg 发育而来，要么 Tfr 细胞通过不依赖 Ag 和不依赖 TCR 的途径扩增和分化 [例如，Jagged1 加 Ox40 刺激]。

Tfr 细胞分化需要 T 细胞共刺激，因为 **CD28 或 ICOS** 缺乏会导致 Tfr 细胞减少。

**Bcl6** 是 Tfr 细胞的必需转录因子，最近的研究表明 c-Maf 也是 Tfr 细胞分化的关键 。 Bcl6 和 **Blimp1** 在 Tfh 和 Tfr 细胞中相互抑制另一个因子的表达。 Blimp1 对 Tfh 细胞分化的调节依赖于 Bcl6，而 Blimp1 控制独立于 Bcl6 的 Tfr 细胞分化。 Bcl6 非依赖性 Blimp1 活性的一种机制可能与 Nfat2 的调节有关，Nfat2 已被证明对 Tfr 细胞上 CXCR5 的上调以及 PD-1 的表达很重要。 Blimp1 已被证明可抑制 Nfat2 表达，因此 Blimp1 可能对 CXCR5 和 PD-1 具有抑制作用，这两者都是 Tfr 细胞中增加的关键基因。 Blimp1 缺陷型 Treg 中 Nfat2 的表达增加会导致 CXCR5 和 PD-1 的 Bcl6 非依赖性表达，以及 Tfr 样细胞的出现。

Tfr 细胞在流感感染高峰期受到高**IL-2**水平的抑制，这是通过 Blimp1 依赖性机制。 IL-2 也是 Bcl6 表达的负信号，IL-2降低可促进 Tfr 细胞的诱导生成。在抗流感病毒免疫反应达到峰值后，一些 Treg 中的 CD25 表达下调，而 Bcl6 增加，导致 Tfr 编程。因此，IL-2 是调节 Tfr 分化的关键因素，促进 Blimp1 表达，同时抑制 Treg 中的 Bcl6 以阻止 Tfr 细胞发育。

**PD-1**由 Tfh 和 Tfr 细胞表达，抑制 Tfr 分化及其抑制功能。

与 CD80 和 CD86 结合的抑制性受体 **CTLA-4** 限制了 Tfr 细胞的分化。Tregs 中CTLA-4 缺乏不仅有助于增强 Tfr 细胞，还有助于增强 Tfh、GCB 细胞和抗体反应 。一种解释是，在 Treg 中缺乏 CTLA-4 功能的情况下，会出现不受控制的炎症，从而驱动更强的 Tfh 细胞和 GCB 反应。然而，虽然不清楚是什么因素驱动了增强的 Tfh、GCB 和 IgE 反应，但不能完全排除 Tfr 细胞的“辅助”作用。 CTLA-4 的缺失导致 Tregs 产生的 IL-10 增加。由于 IL-10 可以促进 GC 反应，因此 Tfr 细胞产生的 IL-10 增加可能有助于 CTLA-4 KO 小鼠的 GC 和抗体分泌反应增加。

大多数关于 Tfr 细胞的研究都是在小鼠系统中进行的，但人类 GC 中的 Tfr 细胞群与小鼠中的 Tfr 细胞基本相似。 血液中的 CXCR5+ Tfh 样细胞，也称为循环 Tfh (cTfh) 细胞，通常用作人类 GC Tfh 细胞反应的标志物。 血液中的循环 Tfr (cTfr) 细胞也被用作 Tfr 细胞反应的相关标记物，然而，与 Tfh 细胞相比，在充分了解调节人类 Tfr 细胞的特定基因和途径方面仍有许多工作要做。


信源：Xie MM, Dent AL. Unexpected Help: Follicular Regulatory T Cells in the Germinal Center. Front Immunol. 2018;9:1536. Published 2018 Jul 2. doi:10.3389/fimmu.2018.01536