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T细胞耗竭的特征和原因

发布者: niwanmao | 发布时间: 2022-5-8 22:11| 查看数: 203| 评论数: 0|帖子模式

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T细胞耗竭最初被描述为在高级别慢性感染期间发生的病毒特异性CD8+ T细胞的克隆缺失。技术进步,尤其是主要组织相容性复合物多聚体的产生,可以在不依赖于功能试验的情况下识别出抗原特异性T细胞,单细胞表型和功能组合研究提高了我们对耗竭状态复杂性的理解。 现在很清楚,在抗原条件下,T细胞不一定会被物理清除,但可能会变得无能,无法实现与效应和记忆 T 细胞群相关的一系列强大、保护性效应活动。耗竭不仅限于 CD8 T 细胞反应,CD4 T 细胞也被证明在多次感染后会出现失能。在过去十年中,耗竭细胞的特征得到了更好的定义,我们现在认识到耗竭的T细胞与正常效应和记忆T细胞完全不同,见下图的相关标记。
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现已发现多种感染后 T 细胞存在耗竭现象,如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV)、多瘤病毒、腺病毒、Friend 白血病病毒、小鼠肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV)感染,还有恶性肿瘤患者。在这些患者中,最初是会引发初始T细胞反应的,但随着反应时间延长或强度增大,T细胞渐渐失去其功能,就会出现一系列表型和功能缺陷。白细胞介素-2 (IL-2) 是最先被消灭的效应活性之一,其次是肿瘤坏死因子-α (TNF-α) ,而干扰素-γ (IFN-γ) 的产生能力相对耗竭得慢很多,见下图:
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尽管耗竭T细胞的细胞毒性功能很难在体外衡量,但灵敏的体内试验可以检测到一定程度的杀伤活性。 严重耗竭的 T 细胞可能会因缺失而死亡。细胞的这种物理损失可能是几个因素的结果,包括促凋亡因子和抗凋亡因子表达的变化以及无法对通常调节 T 细胞稳态的 IL-7 和 IL-15 作出反应。

耗竭T细胞最常出现在高级别慢性感染期间,抗原刺激的水平和持续时间是这一过程的关键决定因素。 感染会引发多表位特异性 T 细胞反应,但并非所有特异性都是同样容易衰竭。下面这个模式图反映的是CD8 T细胞在急性、长期和慢性感染后的不同反应模式。 (a) 急性病毒感染,能迅速控制并建立稳定维持的记忆T细胞库。 这些记忆 T 细胞能够发挥许多效应功能,包括干扰素-γ (IFN-γ) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的产生,以及产生白介素-2 (IL-2)。 (b) 在更持久的感染期间,效应T细胞数量和反应的功能质量通常会降低,并且随着病毒载量仍然很高,会进一步出现耗竭表型。 但随着感染的逐渐消退,可能会逐渐恢复。 (c) 如果病毒载量居高不下,即高级别慢性感染,则耗竭发展得更快,并且耗竭T细胞不会恢复功能。
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除抗原可用性外,其他因素,包括细胞因子水平(如IL-10、TGF-β等)和 CD4 T 细胞的存在决定了耗竭的发展。


信源:Yi JS, Cox MA, Zajac AJ. T-cell exhaustion: characteristics, causes and conversion. Immunology. 2010;129(4):474-481. doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03255.x

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