小鼠、人Breg的亚群、相关标记、功能

niwanmao

调节性 B 细胞 (Bregs) 是 B 细胞的一个独特亚群，具有类似于调节性 T 细胞 (Tregs) 的免疫抑制功能。 因此，Bregs 限制了感染、过敏、自身免疫和移植过程中的过度炎症。 与 Tregs 一样，Bregs 的免疫抑制活性也可以促使肿瘤免疫逃逸。
Bregs可出现在整个 B 细胞发育的多个关键点：

• 未成熟的 B 细胞可以分化成 IL-10+ Bregs；
• 未成熟和成熟的B细胞可分化为IL-10+浆母细胞；
• 记忆 B 细胞可分化为 B10 Bregs。
  

与Treg基本上均表达foxP3不同，目前暂没有单一标记可以识别所有 Breg。 除了正常的 B 细胞标记物之外，表达最广泛的 Breg 标记物是 IL-10 和 TIM-1，同时表达在大约 70%的Breg 细胞上。  CD5、CD21 和 CD1d 也是常见标记，但不能完全覆盖所有Breg亚群的标记。
小鼠和人类 Bregs 在标记特征方面有所不同：


小鼠Breg亚群及其标记
小鼠 Bregs 主要从脾脏和淋巴结中分离出来，比人类 Bregs 具有更广泛的表型。
小鼠 Breg 亚群包括边缘区前体 (T2-MZP) 细胞、B10 细胞、边缘区 (MZ) B 细胞、TIM-1+ B 细胞、CD138+ 浆细胞、浆母细胞、杀伤性 B 细胞和 GITRL+ B 细胞。
T2-MZP Bregs，定义为 CD19+ CD21hi CD23hi CD24hi IgMhi IgDhi CD1dhi，是第一个在小鼠中发现的 Bregs。 尽管它们最初是在关节炎小鼠模型的脾脏中发现的，可以减缓疾病进展，但后来在感染、过敏、自身免疫、移植和癌症的小鼠模型中均发现了类似的产生 IL-10 的 Breg 细胞群。
由 T2-MZP Bregs 发育而来的 MZ Bregs 也表达高水平的 CD1d，但不表达 CD23。
B10 细胞是专门产生 IL-10 的 Breg（其它Breg亚群还可产生其它细胞因子），其表面标记特征为CD1dhi CD5+。
浆细胞样B细胞群体可以获得免疫抑制功能，形成新的Breg亚群。CD138+的Breg浆细胞可以在小鼠的脾脏中找到，而Breg浆母细胞则可以在小鼠引流淋巴结中找到。目前尚不清楚不同的CD138+ Bregs是反映不同的亚群还是相同的群体适应不同的环境。
GIFT15 Bregs 是由嵌合GM-CSF和 IL-15的蛋白诱导的浆细胞Bregs 的一个亚群，与 T2-MZP Bregs 具有相同的细胞表面标记（但不表达 CD19），但表达CD138。
与其他Breg亚群不同，调节性B-1a细胞来源于B-1谱系，并在胎儿期产生，而不是来源于出生后产生的B-2谱系（是常规B细胞分化的来源）。调节性B-1a细胞表达CD5，但不表达CD1d，可以用这两个标志物将其与B10细胞区分开来。调节性B-1a细胞的一个亚群，称为杀伤性B细胞，也表达FasL，可触发T细胞凋亡。
大多数小鼠Breg亚群表达细胞表面标志物TIM-1。

人类Breg亚群及其标记
人Breg亚群种类相对较少，包括未成熟Breg细胞、B10细胞、浆母细胞、Br1细胞和GZMB + B细胞。
未成熟人Bregs 表达高水平的 CD24 和CD38，是最容易产生IL-10的亚群。这些细胞参与自身免疫，但被过度炎症耗尽，导致免疫抑制功能受损。在 HIV-1感染患者（抑制细胞毒T细胞应答）和移植患者（促进移植耐受）中也存在。
Br1细胞是人 Bregs 的另一个产生 IL-10 的亚群，参与过敏免疫反应。其表型是CD25hiCD71hiCD73lo 细胞通过与 T 细胞的抗原特异性相互作用和变应原特异性 IgG4 抗体的产生，维持对变应原的免疫耐受。
在实体瘤中可以检测到表达细胞毒性蛋白酶 颗粒酶B的Bregs亚群，表型为CD19+ CD38+ CD1d+ IgM+， 被称为GZMB+ Bregs，可干扰抗肿瘤免疫。
其他人类 Breg 亚群，包括 B10 细胞和浆母细胞，在功能上与小鼠对应亚群相似，但标记表达不同。 虽然这两个亚群都可以在 CD19+CD24hiCD27+ B 细胞群中找到，但人Breg 浆母细胞还表达高水平的 CD38，这与人 B10 细胞不同。

Breg 功能的标记
Breg 细胞使用多种机制来抑制先天性和适应性免疫反应。 大多数作用都是抗原特异性的，并且涉及多个效应机制。 许多机制与调节性 T 细胞使用的机制相似。
Breg 细胞产生免疫调节细胞因子，对促炎和免疫抑制免疫细胞类型产生直接影响。 例如，Bregs 通过分泌 IL-10、IL-35 和 TGF-β。 同样的细胞因子也可刺激免疫抑制调节性T细胞的分化。  IL-10 是 Breg 亚群中最常分泌的细胞因子。
除了分泌免疫调节细胞因子外，Bregs 还分泌免疫调节酶，如吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO/IDO1) 和颗粒酶B。IDO 的分泌通过分解代谢必需氨基酸色氨酸来抑制T细胞活化，而颗粒酶B的分泌则杀死T细胞。  
Bregs 还使用涉及膜蛋白和/或受体的接触依赖机制来促进免疫耐受。 Bregs 通过 CD80/CD86 抑制效应 T 细胞，并通过 FasL 和 PD-L1 诱导其凋亡。  GITRL+ Bregs 通过 GITRL 促进 Treg扩增。 CD1d+ T2-MZP Bregs 通过在 CD1d递呈脂质来支持免疫抑制性不变自然杀伤 (iNKT) 细胞的发育和功能。  TIM-1 与 TIM-1+ Bregs 的结合诱导了其扩增。
最后，与 Treg 一样，CD73+CD39+ Breg 可以通过胞外酶 CD73 和 CD39（ENTPD1、NT5E）将免疫刺激性 ATP 和 ADP 转化为免疫抑制性腺苷。
下表列出了文献中描述的表征 Breg 细胞各种亚群的人和小鼠相关分子。

  
信源：Biocompare: The Buyer's Guide for Life Scientists