结直肠癌腹膜转移的免疫细胞浸润全景

niwanmao

结直肠癌依然是全球最常见和致命的癌症之一。尽管手术、化疗和放疗等治疗方法可以治愈局限于结肠的癌症，但一旦癌症扩散，情况就变得更加严峻。约10%的结直肠癌患者会出现腹膜转移，一旦发生，患者的5年生存率仅为15%。

显然，需要更有效的腹膜转移治疗方法。

比较有前景的方法是免疫疗法，但首先，我们必须了解免疫系统如何应对结直肠癌的腹膜转移。Sundström等人在《Frontiers in immunology》杂志2024年2月7日发表的文章，给了我们一些信息。

腹膜转移的免疫全景
研究人员对22位结直肠癌患者的腹膜肿瘤样本进行了细致入微的免疫细胞分析，发现以下关键信息：
- T细胞主导免疫细胞浸润 - T细胞，尤其是CD8+“杀伤型”T细胞，在肿瘤中占据主导地位，约占浸润免疫细胞的70%。下图为腹膜转移灶 (PMs) (A) 和血液 (B) 中白细胞亚群的分布。 PMs(C) 和血液 (D) 中所有CD3+ T细胞中常规CD4+ 和CD8+ T细胞以及调节性T细胞 (Treg) 的分布。同时比较同步转移 (E) 细胞悬液中 T 细胞组成。符号代表个体患者，在 (E) 中，个体患者的两个转移灶用实线连接。n = 9-21。

- CD8+ T细胞表现出活化和耗竭的混合状态 - 许多CD8+细胞表现出活化的标志，如HLA-DR和IFN-gamma的产生，提示其具有潜在的抗肿瘤活性。然而，也显示出PD-1等耗竭标志，限制了其功能。

- 调节性 T细胞数量增加 - 与患者血液相比，免疫抑制的调节性T细胞（Tregs）在转移灶中数量较多，从而可能抑制抗肿瘤免疫。
- 髓系细胞的免疫检查点 - PD-L1和PD-L2，即PD-1的配体，在肿瘤微环境中主要表达于髓系细胞，如巨噬细胞和单核细胞。

这些发现勾勒出一幅免疫反应的全景，即免疫细胞试图对抗腹膜肿瘤，却受到PD-1/PD-L1等抑制性通路的制约。肿瘤特异性T细胞的存在有希望注入新活力，然而克服细胞的耗竭状态可能是关键所在。

正如研究中的所言：

“尽管浸润的T细胞表达出耗竭的标志，但在受到刺激时，它们依然能产生Th1型细胞因子。这些结果提示了使用检查点阻断抑制剂或许能够在腹膜肿瘤中激发出更强大的肿瘤特异性免疫应答。”

检查点阻断 - 腹膜癌的潜在免疫疗法？

PD-1在T细胞耗竭并在肿瘤微环境中功能下降时表达。当PD-1与肿瘤细胞或髓系细胞上的PD-L1结合时，抑制了T细胞的反应。

检查点抑制药物通过阻断PD-1或PD-L1重新激活T细胞来对抗肿瘤。这些免疫疗法在黑色素瘤和肺癌等癌症中取得了显著的成功。但对于结直肠癌的益处有限，主要是在错配修复缺陷肿瘤患者中。

在腹膜转移中发现的PD-1介导的细胞耗竭现象引发了检查点阻断可能重振腹膜结直肠癌免疫反应的可能性。正如作者建议的那样，免疫浸润和PD-1表达较高的患者可能会从中受益。

一项小型研究显示，在手术前将化疗与PD-1抑制剂结合使用，取得了7名患者中的部分缓解，呈现出令人鼓舞的结果。更为严格的临床试验正在进行，以期将这些线索转化为临床上的益处。

在与晚期结直肠癌的持续斗争中，我们需要探索那些带来希望的新治疗方法。进一步释放免疫系统的潜能可能成为对抗腹膜转移的结直肠癌患者的一线生机。本文中的研究结果，加深了我们对免疫疗法如何在对抗这些转移性肿瘤中产生效果的理解。


参考文献：Sundström, Patrik et al. “Immune cell infiltrates in peritoneal metastases from colorectal cancer.” Frontiers in immunology vol. 15 1347900. 7 Feb. 2024, doi:10.3389/fimmu.2024.1347900