“免疫衰老”提前降临：类风湿关节炎的幕后推手

niwanmao

“我才四十出头，关节就老得像七十岁？”——在风湿免疫科的诊室里，这样的感叹并不罕见。过去，医生把类风湿关节炎（RA）视作一种“慢性炎症”，却很少有人追问：为什么患者明明正值壮年，免疫系统却呈现出“退休”状态？  
2025年9月，英国伯明翰大学 Karim Raza 团队在《eBioMedicine》发表的长文给出了答案：免疫衰老并非 RA 的“后果”，而是悄悄启动疾病的“开关”；在关节还只有隐痛、尚未肿胀的“临床可疑关节痛（CSA）”阶段，衰老的烙印就已经写进了 T 细胞、B 细胞乃至分子信号里。今天，我们就把这篇涉及224 例样本、770条基因、8色流式panel的研究，拆成一段段可以读懂的故事，带你看清“免疫衰老”是如何一步步把关节推向失控边缘。

为什么是“衰老”而不是“炎症”？  
RA 的平均发病年龄是 50–60 岁，但早在 2010 年，Weyand 团队就发现患者T细胞的端粒比同龄人短 20 年，相当于“免疫年龄”提前退休。问题是：  
- 这种提前衰老是“慢性炎症烧出来的”，还是“先天老化加速的”？  
- 如果能在关节痛都还没定型前捕捉到衰老信号，是不是就有机会按暂停键？  

带着这两个疑问，Raza 团队设计了 BEACON 前瞻性队列，一口气把疾病进程分成5段：  
1. 健康对照（HC，n=69，平均 57 岁）  
2. 临床可疑关节痛（CSA，n=32，平均 46 岁）——只有隐痛，无肿胀  
3. 未分化关节炎（UA，n=44，平均 52 岁）——有肿胀，但还没达标分类  
4. 早期 RA（症状 ≤3 个月，n=23）  
5. 确诊 RA（症状 >3 个月，n=56）  

所有患者入组前都没用过甲氨蝶呤、生物制剂等 DMARD，最大限度排除了“治疗污染”。

分析过程
研究团队采用高维流式细胞术对外周血单个核细胞（PBMCs）进行了精细分型。
- 样本处理：取肝素抗凝全血12 ml，使用Ficoll密度梯度离心法分离PBMCs，冻存于含10% DMSO的胎牛血清中，-80°C保存。
- 抗体染色：冻存细胞复苏后，与多种抗体组合在4°C避光染色30分钟。所用抗体包括：

• T细胞标记：CD3、CD4、CD8
• 记忆/初始表型：CCR7、CD45RA
• 活化标记：CD69、CD154
• 衰老标记：CD28、CD57
• 近期胸腺迁出细胞（RTE）标记：PTK7
• 转录因子：Foxp3（Treg）、RORγt（Th17）
  

- 设门策略：

• 先用死活染料排除死细胞；
• 圈选CD3+ T细胞，再分CD4+与CD8+；
• 根据CCR7和CD45RA表达将T细胞分为4亚群：初始型（CCR7+CD45RA+）、中央记忆型（CCR7+CD45RA−）、效应记忆型（CCR7−CD45RA−）、终末分化效应记忆型（EMRA，CCR7−CD45RA+）；
• 衰老T细胞定义为CD3+CD28−CD57+。
• B细胞分析：使用IgD和CD27将B细胞分为初始B细胞（IgD+CD27−）、非转换记忆B细胞（IgD+CD27+）、转换记忆B细胞（IgD−CD27+）和双阴性B细胞（IgD−CD27−）。再额外加 CD24/CD38 抓调节 B 细胞与浆母细胞，CD11c/CD21 抓年龄相关B细胞（ABCs）
  

此外，还通过Luminex多因子检测技术分析了血清中10种炎症细胞因子，并用NanoString nCounter平台对770个基因进行转录组分析。


衰老痕迹时间线  
1、胸腺“提前关门”  

健康人外周血里 PTK7+CD45RA+ 的初始 CD4 约占 4.8%；到了 CSA 阶段就跌到 3.2%（p=0.045），UA 继续降到 2.9%（p=0.041），早期 RA 2.5%，确诊 RA 仅 2.1%（p<0.003）。IL-6 水平与 RTE 呈显著负相关（r=−0.30，p=0.019），提示炎症本身就能把“新兵训练营”提前关掉。  

2、初始 T 细胞“仓库”告急  

CD4+ 初始细胞比例：HC 32% → CSA 22% → UA 20% → 早期 RA 18% → 确诊 RA 16%，每一步下降都 p<0.0001。更糟的是，补偿性扩增的中央记忆和 EMRA 细胞在 UA 阶段就显著升高，说明免疫系统试图“拆东墙补西墙”。  

3、衰老样T细胞只在“正式达标”时才爆发  

CD28−CD57+ CD4 细胞在 CSA/UA 阶段与健康人无差异（p>0.8），一旦跨进 RA 门槛，频率从 4% 跳到 16%（p<0.001），同时 CDKN1A（p21）、HRAS、KLRG1 等衰老基因表达同步上调——“衰老”不是慢慢渗透，而是临门一脚。  

4、B 细胞“老年团”提前成团  

双阴性（IgD−CD27−）B 细胞在 CSA 期就显著高于健康人（p=0.031），而 ABC（CD11c+CD21−）比例在 CSA 达 4.2%，UA 4.9%，早期 RA 6.1%，确诊 RA 8.3%（p<0.0001）。更关键的是，ABCs 数量与抗 CCP 抗体滴度呈正相关（r=0.40，p=0.012），提示它们不只是“衰老”，还在“造炸弹”。  

5、免疫年龄（IMM-AGE）积分：一条曲线看全程  
研究采用 Alpert 2019 年发表的 IMM-AGE 算法，把 8 个亚群比例丢进公式算出“免疫年龄”。HC 平均 57 岁，CSA 59 岁（p=0.29），UA 直接跳到 66 岁（p=0.052），早期 RA 70 岁，确诊 RA 73 岁（p<0.001）。换句话说，从“可疑痛”到“未分化肿”这短短一步，免疫年龄被瞬间拉老 7–10 年。


对 30 例年龄、性别、BMI、种族完全匹配的样本做 770 基因 NanoString：  
- 自噬相关 ATG7 在 CSA/UA 阶段就显著下调（fold↓≈2.1），意味着“细胞垃圾清运队”开始罢工；  
- 衰老分泌表型（SASP）基因——IL-23、SERPINB2、CXCL1——在 RA 组全面上调，与流式看到的 Th17、CD28− T 细胞扩增遥相呼应；  
- 能量代谢酶 G6PD 下调、DUSP4 上调，提示 T 细胞被迫走“老化代谢路线”，产生更多 ROS，进一步加速衰老。  

从“衰老”到“治病”：我们能在哪一步进行提早干预？  
1、预测：IMM-AGE+ABC 有望补位ACPA（ 抗环瓜氨酸肽抗体）

在 24 个月随访里，32 例 CSA 有 9 例最终发展成 RA。基线 IMM-AGE 每增加 1 岁，转化风险提高 18%（OR=1.18，95%CI 1.03–1.35）。如果把 ABC 比例≥5% 加进来，敏感性 89%，特异性 78%，比单用 ACPA 更准。  

2、干预：老药新用已现曙光  
- 二甲双胍——现有小样本 RCT 显示 6 个月 DAS28-CRP 下降 0.8，IL-6 下降 35%，且上调 LC3-II，恢复自噬。  
- 亚精胺——体外实验 2 μM 即可让 CD28− T 细胞比例从 18% 降到 9%，同时恢复端粒酶活性。  
- 清除衰老细胞的“ senolytics”——达沙替尼+槲皮素（DQ 方案）在特发性肺纤维化患者里 3 周就把循环 SASP 因子降了 40%，理论上同样适用于 RA。  

目前证据来自体外或小型试验，下一步需要把“免疫年龄”作为终点，开展多中心、随机、对照的二级预防研究

1. 参考文献：Raza K, Sharma-Oates A, Padyukov L, et al. Specific features of immune ageing are detected in the earliest stages in rheumatoid arthritis development. EBioMedicine. Published online September 1, 2025. doi:10.1016/j.ebiom.2025.105900

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