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肝脏非实质细胞中各亚群的比例多少?如何分离?

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发表于 2023-9-12 09:11:36 | 显示全部楼层 |阅读模式

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肝脏是一个中心代谢器官,但也发挥重要的免疫学作用,在稳态条件下用于维持耐受性。

肝脏由肝细胞组成,约占其总细胞群的三分之二,主要发挥代谢功能,包括合成多种类型的血浆蛋白(例如白蛋白、脂肪酸、碳水化合物和胆汁酸代谢),也是解毒的关键。异质性非实质细胞 (NPCs) 群在免疫调节中发挥重要作用。

肝脏NPC主要部分包括肝窦内皮细胞(LSEC,约50%的NPC)、枯否细胞 (KCs,20%) 和树突状细胞 (DC,25%)肝脏NPC的次要部分主要由固有免疫细胞组成,包括NK细胞和 NKT 细胞 、胆管上皮细胞和肝星状细胞 (HSC),后者位于肝窦和肝细胞之间的窦周区域,在稳态条件下处于静止状态,但在肝脏疾病的诱发中发挥重要作用。

肝损伤后 HSC 被激活,并在这种状态下构成细胞外基质因子的主要产生者——从而促进肝纤维化。此外,纤维化肝脏的慢性炎症增加了发生肝细胞癌 (HCC) 的可能性。HCC 反过来重编程 HSC 向癌症相关成纤维细胞分化,除肿瘤相关巨噬细胞等其他细胞类型外,成纤维细胞形成免疫逃避性肿瘤微环境。

至于主要的肝脏 NPC 组分,KCs主要发挥促耐受功能,但也可促进肝病,如非酒精性脂肪肝和酒精性肝炎。与 KCs 相似,肝脏 DC 在稳态条件下发挥促耐受功能,但也报告在 NAFLD 后期显示刺激的促免疫原性状态,并导致肝纤维化。LSEC 形成肝血窦内衬,其特征为许多孔样结构,允许脂蛋白从肝细胞快速转运至肝窦血流中。此外,LSEC在剪切应力作用下释放血管舒张介质,这些因子的生成受损与非酒精性脂肪性肝病有关。此外,LSEC表达多种类型的内吞清除剂和 C 型凝集素受体 以及Fcγ受体IIb(CD32),从而能够摄取不同类型的病原体和免疫复合物,并通过诱导调节性 T 细胞促进免疫稳态。

总之,肝脏 NPC 一方面具有在稳态条件下维持抗原特异性 T 细胞耐受的共同特性,但另一方面,在功能障碍的情况下可能导致 NAFLD 和其他肝病。

到目前为止,肝灌注 (LP) 是 NPC 富集的标准方法,但需要用胶原酶和 DNase i 对器官进行费力的原位预处理。因此,这种方法限制了可处理的样本数量。当肝脏 NPCs 需要在体内处理后从一些动物中分离进行离体分析时,这一问题可能尤其重要。因此,德国的Medina-Montano C等人比较了 LP 与离体肝解离 (LD) 两种方法。发现:

  • 当分离后直接评估时,两种肝脏 NPC 富集程序在整体细胞数量、组成和活力方面,结果相似。
  • 然而,过夜培养后,LD富集的 NPCs 表现出较高的活化状态,对不同 toll 样受体 (TLR) 配体刺激的反应较差。
  • 这表明,两种方法均适用于肝脏 NPC 分离。LD 不如 LP 费力,但可能更适用于新鲜分离样本的直接离体分析,而 LP 是肝脏 NPC 进行体外功能研究的首选方法。


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